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Statin 요법에 PCSK9 억제제 병용 '효과 극대'

이상지질혈증 약물요법

2021-12-20 05:50:57 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

서론
미국심장협회/미국심장학회(AHA/ACC) 콜레스테롤 관리 가이드라인에서는 죽상경화성심혈관질환(Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD)을 예방하기 위하여 생활습관개선과 함께 HMG-CoA reductase inhibitors (또는 statins)를 권고하고 있다. 

Statin 단독요법으로 목표 LDL-C에 도달할 수 없거나 statin 권고용량을 견딜 수 없는 환자에게 비스타틴계 약물(예: ezetimibe, PCSK9 억제제)을 권고한다.

HMG-CoA Reductase Inhibitors(statins)
Statin은 HMG-CoA reductase를 억제하여 콜레스테롤 생합성을 방해하는 기전을 가지고 있으며, 이상지질혈증 치료에 사용하는 주요 약물이다. 

Statin은 LDL-C을 약 20~60%, 중성지방을 약 10~30% 감소시키며, HDL-C을 약 6~12% 증가시킨다. 

여러 연구들은 statin 사용이 LDL-C을 감소시키는 효과 뿐 아니라 ASCVD 위험을 유의하게 감소시킨다고 보고하였다. 
이상지질혈증 환자에게 어떤 statin을 선택하는지는 환자의 개별 ASCVD 위험과 statin 성분과 용량에 따른 강도를 기반으로 한다. 

고강도 statin은 LDL-C를 치료직전에서 50% 이상 낮추는 약물 용량을 말하며, 중강도 statin은 LDL-C을 30~49% 감소하는 용량을 의미한다<표1>. 


△약동학
대부분 statin의 혈중 반감기는 1~3시간으로 짧으나 아토르바스타틴(atorvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin)은 상대적으로 긴 편이다. 

프라바스타틴(pravastatin)을 제외한 대부분의 statin은 간에서 cytochrome P450 (CYP) system에 의해 대사된다. 

로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 아토르바스타틴은 주로 CYP3A4에 의해 대사되므로 약물상호작용이 빈번하게 발생한다. 

베라파밀(verapamil)과 같이 동일한 CYP isoenzyme으로 대사되는 약물을 병용투여할 경우 statin의 혈중농도를 증가시켜 약물이상반응(예. 근육 증상)이 발생할 수 있다. 

겜피브로질(gemfibrozil)은 statin glucuronidation을 방해함으로써 statin과 병용투여 시 근육관련 이상반응의 위험을 증가시킨다<표2>. 


△근육 이상반응
Statin 이상반응 중 근육 증상은 statin을 복용하는 환자의 10~25%에서 보고되었고, 이는 환자가 약물을 중단하는 주요 이유이기도 하다.

근육과 관련한 이상반응의 증상은 근육통, 쇠약, 근육경련 등이다.

Statin 관련 근육 이상반응에서 가장 우려되는 것은 횡문근융해증(rhabdomyolysis)이다. 골격근의 급격한 파괴로 creatine kinase가 정상 상한치의 10배 이상 상승한다. 손상된 근육조직에서 미오글로빈(myoglobin)이 방출되면 신장기능을 손상시켜 급성신장손상이 발생할 수 있다. 

Statin을 투여받는 환자에게 횡문근융해증 발생은 매우 드물다. 횡문근융해증은 statin 뿐 아니라 과도한 신체운동, 대사장애(예: 당뇨병케톤산증), 콜키신(colchicine)과 같은 약물, 독소 및 감염질환에 의해 유발될 수 있다.

Statin 관련 근육 이상반응의 위험요인은 고령, 여자, 낮은 체질량지수(body mass index), 격렬한 운동, 동반질환(예: 신장질환, 갑상샘저하증), statin의 혈중농도를 높이는 약물복용 등이다. 

Statin 복용 후 근육 이상반응이 심각하여 환자가 견딜 수 없다면 약물 복용을 중단한다. 증상이 해결된 후 저용량 statin 또는 다른 성분의 statin을 시작할 수 있다.  

증상이 개선되지 않는 경우 statin을 재투여하기 전 갑상샘저하증 또는 비타민D 결핍 등 근육통의 다른 잠재적 원인을 배제해야 한다. 

△간기능 이상반응 
간기능과 관련한 statin 이상반응은 혈청 아미노기전달효소(serum transaminase), 특히 알라닌아미노기전달효소(alanine aminotransferase, ALT)의 상승이다.
 
정기적인 간기능효소 모니터링은 필요하지 않으나, statin을 시작하기 전 그리고 임상적으로 필요시 간기능효소 검사를 실행할 수 있다. 

과도한 알코올 섭취, 감염 및 특정 약물의 복용은 간효소 상승의 다른 원인이기도 하다. 

활동성 간질환 또는 혈청 아미노기전달효소가 지속적으로 상승한 환자는 statin 복용이 금기이다. 

에제티미브(ezetimibe)
에제티미브(ezetimibe)는 콜레스테롤 흡수억제제(cholesterol absorption inhibitors)이며, statin therapy와 병용 시 ASCVD 재발 위험을 감소하는 것으로 보고되었다.
 
단독으로 사용 시 LDL-C를 약 15~24% 감소시키며, statin 병용요법 시 LDL-C 감소 정도는 더욱 증대된다. 

에제티미브는 소장과 간세포에서 콜레스테롤 흡수의 중요한 운반체인 NPC1L1 단백질을 억제하여 LDL-C를 감소시킨다. 

경증의 위장장애(예. 설사)를 제외하고 일반적으로 내약성이 좋다. 시판 후 보고에서 근육통 및 경증의 ALT 상승이 보고되었다. 

Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Inhibitors
PCSK9 억제제는 세포표면에서 LDL 수용체 발현을 증가시켜 LDL-C을 감소시키며, statin therapy에 추가로 사용 시 LDL-C를 60%까지 감소시킨다.

알리로쿠맙(alirocumab)과 에볼로쿠맙(evolocumab)은 PCSK9에 대한 인간단클론항체(human monoclonal antibodies)이며, 에제티미브를 사용해도 목표 LDL-C 수치에 도달할 수 없는 고위험 환자에게 statin과 병용요법으로 사용된다. 

알리로쿠맙과 에볼로쿠맙은 모두 피하주사로 투여되며, 격주 또는 월 1회 투여한다. 빈번하게 발생하는 이상반응은 국소 주사부위 반응이다. 


김현아 교수. 숙명여자대학교 약학대학

참고문헌
1) Dixon DL, Riche DM. Dyslipidemia. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill Inc; 2020. 
2) Dyslipidemia Fact Sheet 2020. 한국지질동맥경화학회. Available at https://www.lipid.or.kr.
3) 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/ APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2019;73:e285-350.

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