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전립선비대증 약물 치료의 현주소

환자선호도-기대에 따른 약물 사용 개별화 강조

2020-03-23 06:00:59 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

남성 하부요로증상은 대부분 전립선비대증으로 인해 발생하며, 중등도-중증 환자에서 의학적 중재가 권고되고 있다. 전립선비대증에 의한 하부요로증상은 주로 크게 동적 요소(dynamic component)로 전립선 평활근과 방광목의 긴장도 증가, 정적 요소(static component)로 확대된 전립선 선종의 기계적 폐쇄에 의해 발생한다. 
또한 보상 기전(compensatory mechanism)으로 인해 방광 배뇨근의 비대와 과민성 증가에 따른 저장 증상이 나타날 수 있다. 약물 치료는 알파차단제, 항콜린제, 포스포디에스테라제-5 억제제 등 다양한 작용기전을 갖는 약물이 주로 ‘정적’, ‘동적’ 요소의 감소를 목표로 사용된다. 본 고에서는 현재 전립선비대로 인한 하부요로증상에 사용되는 약물학적 치료 전략에 대해 소개하고자 한다.

주요 약물 타겟
전립선비대증의 약물 타겟으로 알파아드레날린성 수용체, 무스카린 수용체, 5α-환원효소, 포스포디에스테라제-5(PDE-5) 등이 있다<그림1>. 

전립선비대증에 의한 하부요로증상의 일차약물로 사용되는 선택적 알파차단제는 ‘동적(dynamic)’ 요소를 감소시키며, 전립선 크기가 큰 경우 사용되는 5α-환원효소 억제제는 전립선 부피를 감소시켜 ‘정적(static)’ 요소를 감소시킨다. 


이 외에도 과민성 방광 증상이 주요한 경우 항콜린제, β3-효현제 병용을 고려할 수 있으며, PDE-5 억제제도 전립선비대증 증상 완화에 사용될 수 있다.

알파차단제
알파차단제는 중등도-중증의 배뇨 및 저장 증상이 있는 전립선비대증의 일차약물로 주로 처방되며 환자의 동반질환과 선호도에 따른 적절한 약물 선택이 중요하다. 알파차단제는 방광목과 전립선 피막에 위치한 α1-아드레날린성 수용체에 결합한 후 평활근에 대한 노르아드레날린(noradrenaline)의 작용을 억제한다. 

알파차단제는 전립선 크기 자체에는 영향을 주지 않으나, 저장증상 및 배뇨증상 모두 경감시키며 최대 요속(Qmax)을 증가시킨다. 알파차단제는 전립선 부피가 40mL 이하인 환자에서 단독요법으로 사용될 수 있다.

알파차단제는 방광과 전립선 수용체에 선택적으로 작용해 부작용을 낮춘 선택적 약물(alfuzosin, tamsulosin, silodosin 등)이 널리 쓰인다. 선택적 알파차단제인 tamsulosin은 α1A 수용체 아형을 선택적으로 차단하며, 지연방출 제제가 시판돼 기립성 저혈압과 같은 전신 부작용이 감소된 제제가 많이 사용된다. 선택성이 개선돼 최근 도입된 silodosin는 tamsulosin과 유사한 효능을 갖는 것으로 나타났다. 

방광과 전립선 이외의 α1 아드레날린성 수용체에 작용하는 비선택적 약물은 비충혈, 기립성저혈압, 어지러움, 두통 등의 부작용을 유발해 사용이 제한적이다. 알파차단제의 조직 선택성 차이로 부작용 프로파일이 달라지므로, 환자의 잠재적인 심혈관, 성기능 부작용 등을 고려한 약물 선택이 필요하다. 

알파차단제의 심혈관계 부작용으로 무력증(asthenia), 어지러움, 기립성 저혈압이 대표적이다. Alfuzosin, terazosin, doxazosin은 혈관 관련 사건의 위험성을 증가시키나 tamsulosin, silodosin은 상대적으로 심혈관계 부작용이 적다. 

5α-환원효소 억제제
전립선 기질 및 상피세포의 성장 발달 및 전립선비대증의 병인에 중요한 안드로겐은 디하이드로테스토스테론(DHT)이다. 전립선에서는 거의 대부분 테스토스테론(T)이 5α-환원효소에 의해 DHT로 전환되며, 전환된 DHT는 안드로겐 수용체 복합체로서 세포의 성장을 조절하는 단백질을 생성하도록 한다<그림 2>. 


5α-환원효소 억제제는 테스토스테론이 DHT로 변환하는 것을 억제함으로써, 전립선 상피세포의 세포 자멸사를 유도해 전립선 크기를 20~30% 감소시킨다. 
복용 초기에는 알파차단제가 작용 발현이 빠르고 효과가 더 우수하나, 5α-환원효소 억제제는 전립선 크기를 감소시킴으로써 전립선비대증의 진행 및 합병증 위험을 효과적으로 감소시킬 수 있다. 

5α-환원효소 억제제인 dutasteride, finasteride는 전립선 부피가 40ml를 초과하거나 총 혈장 PSA가 1.6 ng/mL인, 질병 진행 위험이 있는 중등도-중증 전립선비대증/하부요로증상 환자의 장기 치료에 가장 이상적인 약물이다. 

증상 개선 효과가 나타나려면 3~6개월 정도 복용해야 하며 치료 2~4년 후 전립선 부피가 약 20~30% 감소한다. 

장기 증상 개선 효과는 약 15~30%이며, 요 저류 및 수술 위험 감소를 위해 고위험 환자에 추천된다. 5α-환원효소 억제제는 단독 혹은 알파차단제와 병용으로 사용될 수 있다. 병용요법은 장기 치료(12개월)가 계획된 환자에서 진행하며, 6~9개월 후 알파차단제 중단을 고려할 수 있다. 

Finasteride는 주로 제2형 5α-환원효소를 억제하며 단독요법 시 전립선 부피를 20% 이상 감소시키고 임상 증상을 34% 감소시킨다. Dutasteride는 제1형 및 제2형 5α-환원효소를 모두 억제해, DHT 억제 작용은 finasteride보다 크지만 두 약물의 임상 증상 경감 효과는 유사한 것으로 나타났다. 

5α-환원효소 억제제의 가장 흔한 부작용은 발기부전, 리비도(libido) 감소, 사정 장애(역행 사정, 사정 실패, 정액 감소 등)이다. 성기능 감소 부작용은 대개 치료 종료 후 사라지며, 복용 환자 1~2%에서 여성형 유방(gynecomastia)이 발생한다. 

5α-환원효소 억제제의 심혈관계 부작용 가능성은 연구에 따라 결과가 달라 아직도 논란의 여지가 있으나, 메타분석 결과에서 dutasteride는 심부전, 심근경색, 뇌졸중 위험성을 대조군 대비 증가시키지 않았다.

이 약제는 혈중 전립선특이항원(prostate specific antigen, PSA)에 영향을 미치기 때문에, 전립선암 선별 검사 등 시행 시 주의가 필요하다. 이와 관련해 2019년 11월 관련 급여기준이 신설돼 (1) IPSS 8점 이상 (2) 초음파 검사 상 전립선 크기 30 ml 이상이거나, 직장수지검사 상 중등도 이상 양성전립선비대증 소견이 있거나, PSA 수치가 1.4 ng/ml 이상의 두 조건을 모두 충족해야 급여가 인정된다. 

항콜린제
알파차단제로 초기 치료 후 저장 증상이 개선되지 않는 환자에서 항콜린제를 사용할 수 있다. 항콜린제는 중등도-중증 전립선비대증/하부요로증상 환자에서 저장 증상이 주요한 경우 알파차단제와 병용하도록 권고된다. 

이 약제는 요로상피, 간질, 배뇨근 세포, 구심 신경(afferent nerve)에 존재하는 M2, M3 무스카린 수용체를 경쟁적으로 저해해 방광 평활근 수축을 저해한다. Darifenacin, fesoterodine, oxybutynin, solifenacin, trospium, tolterodine 등이 있으며, 최근 NEPTUNE 연구에서 solifenacin을 tamsulosin과 병용 시 알파차단제 단독 대비 유의한 증상 개선을 입증했다. 

이 외에도 단독 요법으로 저장 증상이 개선되지 않는 중등도-중증 전립선비대증/하부요로증상 환자에서 알파차단제와 항콜린제의 병용 요법의 유효성 근거는 여러 문헌에서 뒷받침되고 있다. 

항콜린제로 전립선비대증으로 인한 하부요로증상 치료 시 약 2~3%에서 급성 요 저류가 발생하며, 이 위험성은 배뇨후잔뇨량(post-void residual volume)이 150mL가 넘는 환자에서 더 높으므로 배뇨후잔뇨량이 높은 경우 사용이 적절하지 않다. 구강 건조(10%), 변비(5%), 두통(4%)이 가장 빈번한 부작용이며, 특히 노령 환자에서는 항콜린제 사용 시  부작용이 더 문제가 될 수 있다. 

β3 수용체 효현제
방광의 β3 수용체는 배뇨근 이완을 매개하며, 무스카린 수용체는 배뇨근 수축에 관여한다<그림3>. β3 수용체 효현제는 β3 수용체를 활성화시켜 배뇨근 이완을 통해 방광의 저장 기능을 개선한다. 


Mirabegron은 현재 유일한 β3 수용체 효현제로 빈뇨, 긴박 요실금, 급뇨 증상을 포함하는 과민성 방광에 효과적이다. 

항콜린제 대비 구갈 및 변비의 부작용 위험성이 낮아서 항콜린제 대용 약물로 사용될 수 있다. β3 수용체 효현제는 저장 증상을 동반한 중등도-중증 전립선비대증 환자에서 사용될 수 있다.

PDE-5 억제제
포스포디에스테라제-5(phosphodiesterase-5, PDE-5) 효소는 방광, 요도, 해면체, 전립선, 신장, 요관에 발현되며, PDE-5 억제제는 cGMP 농도를 증가시켜 평활근 이완을 매개해 발기부전 치료에 사용된다. 

또한 배뇨근, 전립선, 요도에서 PDE-5 억제 시 평활근 긴장도를 감소시키므로 전립선비대증으로 인한 하부요로증상을 완화시킨다. 국제전립선증상점수(International Prostate Symptom Score, IPSS), 최대 요속 (Qmax) 평가에 따르면 알파차단제 대비 PDE-5의 효과가 떨어지는 것으로 나타났다.

Tadalafil 5mg이 전립선비대증의 징후 및 증상 치료에 1일 1회 용법으로 허가돼 있다. 이 약제는 전립선비대증/하부요로증상과 발기부전 증상이 동반된 환자에서 권장되며, 발기부전 증상이 없더라도 알파차단제의 대용으로 사용될 수 있다.

부작용으로는 두통, 소화불량, 요통, 설사, 근육통 등이 위약보다 높은 빈도로 나타났으나, 성기능에는 영향을 주지 않으며 타 약제 대비 안전성 측면에서 장점이 있다. 따라서 성기능에 영향을 받지 않기 원하는 중등도-중증 전립선비대증/하부요로증상 환자에서 고려될 수 있다.

식물 추출물
전립선비대증/하부요로증상에서 많은 경우 식물 추출물을 복용하고 있으며, 톱야자나무 열매 추출물인 쏘팔메토(saw palmetto, Serenoa repens)가 가장 대표적이다<그림4>. 


쏘팔메토는 항 안드로겐, 항 증식 활성, 항염 활성을 갖는다. 최근 전립선비대증의 병태생리에서 염증의 역할이 제시됨에 따라 쏘팔메토의 항염효과가 주목을 받고 있다. 심각한 저장 증상, 대사 증후군이 있는 환자에서는 전립선 내에서 지속적인 리모델링을 유발시키는 염증 가능성이 높으며, 이 경우 쏘팔메토가 치료 옵션으로 고려될 수 있다. 

메타분석 결과에서 쏘팔메토는 잠재적으로 전립선 염증 상태에 있는 경증도에서 중등도 전립선비대증/하부요로증상의 장기 치료에 적합하며, 심혈관이나 성기능 관련 부작용이 거의 없는 것으로 나타났다. 

결론
남성의 하부요로증상은 종종 전립선 확대로 인해 발생해, 삶의 질을 현격하게 떨어뜨리는 중요한 건강 문제가 되므로 적절한 치료가 필요하다. 생활습관 및 식이요법은 경증에서 중등도 하부요로질환 환자에 적합하나, 중등도-중증 환자에게는 의학적 중재가 강력히 권고되고 있다.

전립선비대증에 사용되는 주요 약제인 알파차단제, 5α-환원효소 억제제, 항콜린제, β3 수용체 효현제, PDE-5 효소억제제, 쏘팔메토 등은 모두 다른 타겟에 작용하는 약물로 서로 다른 작용 기전을 가진 약제와 병용될 수 있다. 

전립선비대증으로 인한 하부요로증상 치료에서 알파차단제, 5α-환원효소 억제제 단독요법 및 이들의 병용요법은 매우 효과적이다. 

전립선비대증 환자에서 과민성 방광 증상이 동반되는 경우, 알파차단제와 5α-환원효소 억제제에 추가적으로 저장 증상 개선을 위해 β3 수용체 효현제, 항콜린제가 도움이 될 수 있다. 전립선비대증에서 항염 작용을 갖는 쏘팔메토 등의 식물추출물(주로 Serenoa repens)도 병인인 염증을 타겟으로 활용 가능하다. 

최근 약물 요법에서 강조되는 점은 환자 선호도와 기대에 따른 약물 사용의 개별화이다. 각 약물별 부작용을 중심으로 환자의 동반질환, 성기능 영향 여부, 연령, 항콜린제 부작용 등에 대한 내약성, 개인별 선호도 등을 고려한 약물 요법이 중요하다. 

References
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Aust J Gen Pract 2018,47(7),471-475
Aust Prescr 2018,41,150-153
J Cutan Aesthet Surg 2009,2(1),31-32
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https://www.myrbetriqhcp.com/combination-treatment/

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