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‘히드록소코발라민’ 성분과 거대적아구성 빈혈

가톨릭대학교 은평성모병원 약제부

2020-05-18 06:00:38 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

‘히드록소코발라민’ 성분제제가 2020년 5월 2일부로 허가사항 변경지시가 예고됐으니, 복약지도 시 참고하기 바란다.

‘히드록소코발라민’ 성분제제 허가사항 변경 대비표

히드록소코발라민의 개요
-히드록소코발라민(비타민 B12a)은 시아노코발라민(비타민 B12)의 전구체이며, 두 성분 모두 체내 활성을 위해서 methylcobalamin이나 5’-deoxyadenosylcobalamin 으로 전환돼야 함.

-악성빈혈, 비타민 B12 결핍증 치료제로 FDA 승인됨. 

-시안화물 존재 하에 히드록소코발라민 분자는 하나의 시안화 이온(cyanide)에 결합해 3가 코발트 이온에 연결돼 있는 hydroxo 리간드를 대체함으로써 시아노코발라민을 형성해 신배설되는데, 이러한 결합 특성 때문에 청산 중독의 해독제로도 FDA 승인됨. 치료 시 생존율은 42~73%임.

-히드록소코발라민 정맥 투여 시 다양한 코발라민-(III) 복합체를 형성하고, 상당한 단백결합율을 보이며 소실 반감기는 26~31 시간임. 또한 초기 72시간 이내에 50~60%가 소변으로 배설됨. 

비타민 B12와 거대적아구성 빈혈
1) 정의: 거대적아구성 빈혈은 크게 비타민 B12 결핍성 빈혈과 엽산 결핍성 빈혈로 나눌 수 있으며, 전자는 악성빈혈(자가면역으로 인한 벽세포의 파괴로 내인성인자가 부족해 비타민B12 흡수가 저하돼 생기는 빈혈)이라 통칭하기도 함. 

비타민 B12의 결핍은 엄격한 채식, 위장절제술 등으로 인한 흡수 장애 등 여러 가지 원인에 의해 발생함. 비타민 B12 결핍성 거대적아구성 빈혈의 치료제로 시아노코발라민과 히드록소코발라민을 사용할 수 있으며, 히드록소코발라민의 체내 잔존 시간이 더 길지만 두 성분의 치료효과는 동일함.

2) 발병기전: 체내에서 비타민 B12은 methionine synthase와 methylmalonyl-CoA mutase 효소의 조효소로써 주 기능을 가짐 <그림 1>. 


Methionine synthase는 5-methyl-tetrahydrofolate(체내 엽산)으로부터 메틸기를 받아 호모시스테인에 결합시켜 메티오닌을 생성하면서 H4-folate (tetrahydrofolate, THF)도 생성시킴. 이후 탄소 한 개를 추가로 얻은 THF는 5,10-methyl-THF가 되고, thymidylate synthase의 조효소로 핵산 생합성에 관여함. 

DNA 합성 과정에 필요한 비타민 B12 및 엽산의 결핍으로 성숙 과정에 있는 적혈구의 RNA와 세포질이 DNA 대비 과합성되면서 적혈구 성숙이 저해되며 그 결과로 거대한 적혈구 세포가 만들어짐. 

3) 임상 증상: 빈혈의 비특이적인 증상(전신쇠약, 어지러움, 두통, 호흡곤란, 식욕부진 등)과 설사 등 위장관 증상을 보이며, 경미한 황달증상을 나타낼 수 있음. 비타민 B12 결핍으로 인한 경우는 아래의 신경학적 증상이 초래될 수 있음.

거대적아구성 빈혈 관련 신경학적 증상, 다발성신경염
1) 정의: ‘다발성 신경염’은 말초신경병증(peripheral neuropathy) 또는 다발성신경병증(polyneuropathy) 이라고도 하며, 말초의 운동 및 감각 신경에 생기는 모든 병변을 의미하므로 발병 원인이 불명확한 경우가 많음. 알려진 원인으로는 알코올 중독, 바이러스 감염, 당뇨병, 비타민 B12 결핍 등으로 다양함.

2) 비타민 B12 결핍으로 인한 다발성 신경염의 발병기전: 앞서 언급된 methionine synthase는 인지질과 미엘린 수초 생성에 필요한 메티오닌을 생성하므로 핵산 합성뿐만 아니라 신경 세포의 구조 유지와도 연관이 있음. 

또한 비타민 B12 결핍으로 methylmalonyl-CoA mutase 효소 활성이 저하돼 지방산 생합성 효소의 저해제로 작용하는 methylmalonyl-CoA가 증가하는 것 또한 미엘린 수초 생성을 저해하게 됨. 따라서 중추 및 말초 신경의 축삭에서 탈수초화가 일어날 수 있으며 특히 척수의 후주(posterior column)와 측주(lateral column)에 있는 백질(white matter)에 영향을 주어 진동과 위치감각 신경에 이상이 생김.

3) 증상: 비타민 B12 결핍으로 인해 척수의 운동신경이 탈수초화돼 다발성신경염이 발병하면 사지의 감각이상, 경련성 마비, 사지불완전마비, 운동실조, 건반사 감소, 고유수용감각 감소 등의 증상이 나타날 수 있음. 사지의 감각 및 운동장애는 좌우대칭으로 나타나는 특징을 보임.

4) 신경증상의 치료: 비타민 B12 결핍의 경우 대부분 흡수장애에 의해 발생하므로 코발라민의 비경구 투여(근육주사 또는 정맥주사)가 우선시 되며, 초기용량으로 비타민 B12를 8주간 매주 주사하고, 이후 1~3개월에 한 번씩 주사해 유지함. 증상 호전 시 경구투여(1,000-2,000 ug/D)로 대체할 수 있음.

5) 치료 경과: 비타민 B12를 투여하는 경우 일반적으로 수일 후에 신경증상이 호전되지만, 치료 기간이 1년을 경과하는 경우도 있음. 비타민 B12 결핍으로 인한 신경증상의 치료 경과는 예측하기 어렵지만 증상 발현 후 치료까지의 시간이 중요하다고 알려져 있음. 증상 발현 초기에 치료 시 신경증상은 가역적이지만 증상이 방치될 경우 비가역적이 될 수 있기 때문에 초기 치료가 중요함.

참고문헌
1) 의약품안전나라. 의약품 품목허가사항 변경지시 알림
2) Micromedex - Hydroxocobalamin
3) Rang, H. P., et al. Pharmacology, 5th ed. Churchill Livingstone, New York, 2003. pp.335
4) 약학정보원, ‘히드록소코발라민’
5) DiPiro, Joseph T., et al. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 10th ed. McGraw-Hill Medical, New York, 2014. pp.1602,1604
6) Miller, Henry. “Polyneuritis.” British medical journal 2.5524 (1966): 1219.
7) Stabler, Sally P. “Vitamin B12 deficiency.” New England Journal of Medicine 368.2 (2013): 149-160.
8) Mekaj, Agon, and Ymer Mekaj. “The role of pharmacological agents in nerve regeneration after peripheral nerve repair.” Peripheral nerve regeneration-from surgery to new therapeutic approaches including biomaterials and cell-based therapies development (2017): 147-174.
9) Calderon-Ospina, Carlos Alberto, and Mauricio Orlando Nava-Mesa. “B Vitamins in the nervous system: Current knowledge of the biochemical modes of action and synergies of thiamine, pyridoxine, and cobalamin.” CNS neuroscience & therapeutics (2019).
10) Green, Ralph, et al. “Vitamin B 12 deficiency.” Nature reviews Disease primers 3.1 (2017): 1-20.

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