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케타민의 방광염 및 간독성 위험

2020-07-13 06:00:10 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

‘케타민’ 성분 제제가 2020년 6월 22일부로 안전성 정보와 관련해 국내?외 허가 현황 등을 토대로 종합 검토한 결과에 따라 허가사항이 변경 반영될 예정입니다. 복약지도 시 참고하기 바란다.

케타민 허가사항 변경대비표
 
케타민 서방정 1개 품목 현황

케타민(ketamine)의 개요
(1) 약물 개요: 케타민은 전산 마취제로, 진통, 정상적인 인후두 반사, 골격 근육 인장, 심혈과 및 호흡기 자극과 일시적인 호흡 억제를 나타내는 약물이다. 케타민은 수술, 검사 및 외과적 처치시의 전신마취, 흡입마취의 유도, 기타 마취제 사용시의 보조 적응증을 가진 약물로, 체중(kg)에 기반해 용량을 결정하고 정맥 또는 근육주사한다.  

(2) 작용기전: 케타민은 비barbiturate 마취제로 비경쟁적인 NMDA 수용체 억제제로 glutamate를 억제하며, 다시냅스의(polysynaptic) 척추 반사를 감소시킨다. 낮은 용량에서는 진통 효과와 중앙 감작, 통각 과민 및 opioid 내성을 조절한다. 또한 이 약물은 해리기억상실(dissociative anesthesia)을 일으켜 환자가 약물 투여 중 왜곡된 감각적 인식과 주위 환경에서부터 분리된 느낌에 이르게 하는 특징이 있다. 

(3) 이상반응: 마취 연장에 의한 각성 등 정신학적 증상 및 징후(혼돈, 섬망, 꿈꾸는 상태, 흥분, 환각, 비이성적인 행동 등) (12~50%), 심혈관계 증상(일시적 고혈압, 빈맥), 호흡기계(호흡억제, 무호흡), 근?신경계(경련, 불수의 운동, 근긴장항진), 비뇨생식기계(배뇨통, 빈뇨, 긴박뇨, 절박요실금, 혈뇨), 기타(구역, 구토, 주사부위 국소 동통, 발진, 피부홍반, 때떄로 타액분비과다, 신음, 발열, 발한, 흥분, 어지러움, 비틀거림, 구갈, 두통, 눈물, 정신증상, 오한, 식욕부진, 복시 안구진탕(눈떨림), 안압상승 등)

케타민과 방광염
-임상양상: 케타민 관련 방광염(ketamine-related cystitis)의 증상은 통증이 동반된 혈뇨, 배뇨곤란, 빈뇨로 알려져 있다. 이전 연구에서는 1285명의 케타민 남용자 연구 결과 340명(26.6%)가 요로 증상이 있다고 보고한 바 있다. 증상의 정도는 케타민 용량과 사용 빈도와 관련이 있었으며, 남녀 빈도의 차이는 없었지만 여성에서 더 심한 요로 증상이 발현됐다. 또한 급성신부전이 동반되는 경우도 있었다.

-병태생리: 케타민 관련 방광염의 병태기전에 대해서는 여러 연구가 진행중이지만 정확한 기전에 대해서는 알려져 있지 않고, 여러 기전이 복합적으로 작용을 할 것이라 생각된다. 가능한 병태생리적 기전은 다음과 같다.

(1) 직접 독성 손상: 케타민 약물이 방광 점막에 직접적인 독성을 유발하리라 생각되지는 않지만, 케타민의 대사체 중 하나라 생각되는 hydroquinone이 세포의 DNA와 염색체를 조각낼 수 있어, 케타민 관련 방광염에 중요한 역할을 할 수도 있다고 사료된다.

(2) 방광 장벽기능 장애: 케타민 관련 방광염이 있는 환자들에서 세포접착분자인 E-cadherin의 분포가 유의하게 적게 발견됐는데, E-cadherin의 표현의 감소는 방광 염증 질환, 재발성 요로감염과 관련이 있다고 알려져 있다. 이는 케타민과 그 대사체에 의해 발생됐다고 생각돼 이로 인해 방광 상피 장벽이 방해될 수 있다고 사료된다. 

(3) 신경성 염증: 만성 케타민 사용자에서는 뇌유래신경영양인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)의 혈청 농도가 증가됨을 확인했는데, 이러한 신경영양인자(neurotrophin)는 방광에도 있으며, 방광에서의 신경영양인자 상향조절은 방광 과다활동 및 통증을 유발해 병리학적 변화를 초래할 수 있다.

(4) IgE 매개 염증 및 과민반응: 케타민과 norketamine은 요로에 의해 배출되며, 이들이 요로상피와의 상호작용이 불완전항원(hapten)으로서의 역할을 해 과민성 반응을 유도할 수 있다.

(5) 기타: 요로상피 이형성 및 발암성 유전자 과발현, 세포자연사, NOS 및 cyclooxygenase 매개 염증 등

케타민과 간독성
-만성 통증에서의 케타민의 반복 투여는 케타민 유발 간손상(ketamine-induced liver injury)를 유발한다는 보고가 있다. 한 연구에서는 6명의 만성 통증 환자에게 케타민 100시간 지속 주입(10~20mg/h)을 16일 간격으로 두 번 투여 했는데, 이 중 3명의 환자에서 간독성이 유발됐다.6) 환자들은 두 번째 케타민 투여에 간지러운 발진, 발열과 함께 간효소 정상상한치 3배 이상 증가 등의 증상이 발현됐고, 간수치는 약물 중단 2개월 후 정상화됐다. 이에 따라 케타민 투여 시간이 길어지거나 짧은 기간 내에 반복 투여시 위험이 증가됨을 알 수 있었고, 약물 투여시에는 간기능검사에 대한 정기적 모니터링이 필요하다. 이번 허가사항 변경에서는 케타민을 3일 초과해 사용하지 않도록 주의했다.

-병태생리: 케타민은 간에 의해 상당부분 대사돼 대사체로 전환되고, 이는 소변으로 배출된다. 케타민과 그 대사체는 간세포와 간의 기타 세포에 손상을 일으킨다고 알려져 있다. 케타민이 간독성을 일으키는 기전은 명확하지 않다. 케타민 투여는 세포내 칼슘 농도를 감소시키는데, 이는 세포 골격 리모델링 및 미토콘드리아 ATP 합성 단계에서 구조적 결함을 나타내는 것과 연관성을 가지고 있다. 칼슘은 많은 조직에 표현돼 있는 protein phosphatase인 calcineurin도 조절하는데, calcineurin 활성화는 항세포자멸사(antiapoptotic) 효과를 지니며 간 보호 효과를 가지고 있다. 따라서, 케타민은 칼슘 또는 calcineurin에 의해 케타민 관련 간독성을 일으킨다고 추론해 볼 수 있다.


이윤정 약사. 대한약사회학술위원

참고문헌
1) 의약품안전나라 [Internet]. 의약품 품목허가사항 변경지시 알림(케토코나졸 외용제); 2020 May 22 [cited 2020 June 12]. Available at:https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBAQ03/getItem?totalPages=408&limit=10&searchYn=true&page=1&title=%EC%BC%80%ED%83%80%EB%AF%BC&&bbsYn=Y&orderNo=&bbscttNo=4067 
2) 휴온스 케타민염산염 주사 50mg/ml. KIMS 의약정보센터 [Internet]. 서울: ㈜킴스. [cited 2020 June 12]. Available at: http://kimsonline.co.kr/ 
3) Ketamine hydrochloride. IBM Micromedex® DRUGDEX® [Internet]. Greenwood Village (CO): IBM Micromedex® DRUGDEX® [cited 2020 June 12]. Available at: https://www.micromedexsolutions.com/  
4) Ketamine. Lexi-Drugs Online [Internet]. Hudson (OH): Lexi-Comp, Inc. 1978-2019 [cited 2020 June 12]. Available at: https://online.lexi.com/ 
5) Jhang JF et al. Possible Pathophysiology of Ketamine-Related Cystitis and Associated Treatment Strategies. Int J Urol. 2015 Sep;22(9):816-25.  
6) Noppers IM, et al. Drug-induced Liver Injury Following a Repeated Course of Ketamine Treatment for Chronic Pain in CRPS Type 1 Patients: A Report of 3 Cases. Pain. 2011 Sep;152(9):2173-8.
7) Kalakn Y, et al. Hepatic Effects of Ketamine Administration for 2 Weeks in Rats. Hum Exp Toxicol. 2014 Jan;33(1):32-40.

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