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백혈병 치료제 ‘이매티닙’ 이상반응에 혈전성 미세혈관병증 신설

2020-09-21 05:50:12 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

‘이매티닙’ 성분 제제가 2020년 8월 13일부로 국내·외 현황 등을 토대로 종합 검토한 결과에 따라 허가사항이 변경된다. 복약지도 시 참고하기 바란다.

이매티닙 단일제(경구제) 허가사항 변경대비표

이매티닙 단일제(경구제) 제제 품목현황

이매티닙의 개요
(1) 작용기전 
Tyrosine kinase inhibitor(표적치료제). 만성 골수성 백혈병(Chronic Myeloid Leukemia; CML)의 원인인 필라델피아 염색체에 의해 형성된 BCR-ABL tyrosine kinase를 억제하고 암세포의 증식, 분화 및 생존에 필요한 신호전달을 차단한다. 

(2) 효능·효과 
① 만성골수성백혈병 

② 위장관 기질종양(Gastrointestinal Stromal Tumors; GIST) 

③ 이매티닙에 감수성이 있는 tyrosine kinase와 관련된 다음의 질환으로 기존 치료제 또는 치료요법에 실패하거나 명확한 이점이 있는 임상적 치료방법이 없는 다음의 질환: 성인 환자에서 혈소판유도 성장인자수용체(PDGFR) 유전자 재배열이 확인된 골수이형성증후군/골수증식질환, 성인 환자에서 FIP1L1-PDGFRα 재배열이 확인된 과호산구성증후군/만성호산구성백혈병, 성인 환자에서 절제 불가능한, 재발성 또는 전이성 융기성 피부섬유육종

(3) 부작용 
호중구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 설사, 구토, 소화불량, 복통, 두통, 체중증가 등이 매우 흔하게 나타날 수 있으며 식욕부진, 불면, 눈꺼풀 부종 등이 흔한 부작용으로 나타날 수 있다. 
혈전성 미세혈관병증

혈전성 미세혈관병증(thrombotic microangiopathy syndrome; 이후 TMA)은 미세혈관(소동맥과 모세혈관)이 두꺼워지는 병변이다. 내피세포가 기저막에서 분리되고 그 사이에 솜털 같은 물질이 침착되는데 혈관 내강에서는 혈소판이 포함된 혈전이 형성돼 결과적으로 혈관이 좁아지거나 막히게 된다. 

신장의 급성 TMA는 사구체 모세혈관, 소동맥, 간엽동맥 등에 피브린 혈전이 형성되는 것이 특징이다. 동맥벽은 점액상 내피 부종과 증식을 보일 수 있다. 심한 경우 동맥근세포의 괴사, 간질 출혈, 신 피질 괴사가 발생할 수 있다. 

TMA의 대표 질병으로 용혈요독증후군(hemolytic uremic syndrome; 이하 HUS)과 혈전저혈소판혈증자색반병(Thrombotic thrombocytopenic purpura; 이하 TTP)이 있다. 조직학적 소견으로 HUS와 TPP를 감별하기는 어렵다. 하지만 TTP는 주 증상으로 신경 손상이 나타나고 HUS는 신 손상이 주로 나타나 임상적으로는 구분이 가능하다. 

이매티닙과 혈전성 미세혈관병증
2016년 Ojeda-Uribe, Mario, et al.의 case report에 이매티닙 투여 후 발생한 혈전성 미세혈관병증에 관한 증례가 보고된 바 있다. 환자는 76세 여환으로 당뇨를 기저질환으로 가지고 있었으나 혈관이나 신장에 특별한 이상소견은 없었다. 

만성 골수성 백혈병 치료를 위해 환자에게 이매티닙을 투여했고, 투여 2주 후 ‘비전형 용혈요독증후군(atypical HUS)’이 발생했다. 

이후 이매티닙 투여를 즉각 중단하고 혈액투석, 약물치료, 수혈 등의 치료를 한 결과 환자 상태는 회복될 수 있었다. 

약물과 유해반응 간의 인과관계를 Naranjo지표로 평가한 결과, 총점 6점으로 probable(상당히 관련 있음)로 평가됐다.

이매티닙으로 인해 혈전성 미세혈관병증이 유발되는 것은 매우 드문 일이며 관련 기전 역시 정확하게 밝혀진 바가 없다. 

하지만 관련 증례가 보고된 바 있고 허가사항 이상반응 항목에 상기 내용이 신설되는바, 약사는 이매티닙 복용환자가 혈전성 미세혈관병증으로 의심되는 경우 이에 대한 적극적인 치료가 이루어질 수 있도록 복약지도를 하는 것이 바람직할 것으로 생각된다. 

참고문헌
1) 글리벡. KIMS 의약정보센터 [Internet]. 서울: ㈜킴스. [cited 2020 Aug 16]. Available from: http://kimsonline.co.kr/ 
2) 약학정보원, 표적치료제의 모든 것, 소분자 키나제 억제제(2)
3) 설미영. "혈전성 미세혈관병증의 병리." 대한소아신장학회지 17.1 (2013): 6-12.
4) Ojeda-Uribe, Mario, et al. "Secondary thrombotic microangiopathy in two patients with Philadelphia-positive hematological malignancies treated with imatinib mesylate." Journal of Oncology Pharmacy Practice 22.2 (2016): 361-370.
5) 손명균, et al. "약물유해반응의 인과관계 판정을 위한 Naranjo와 WHO-UMC 지표의 비교." (2008): 181-187.

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