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알로푸리놀의 허가사항 변경: DRESS, SJS, TEN

2021-02-22 05:50:20 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

'알로푸리놀 성분제제(경구)'가 2021년 1월 4일부로 시판 후 이상사례 보고자료 분석?평가, 중앙약사심의위원회 자문 결과 등을 토대로 종합 검토한 결과에 따라 허가사항이 변경됐다. 복약지도 시 참고 바란다.

'알로푸리놀(경구)' 허가사항 변경 대비표

알로푸리놀(allopurinol)의 개요
(1) 개요 
알로푸리놀은 체내에서 요산 생성을 감소시키는 xanthine oxidase 억제제에 해당하는 약물로, 통풍의 재발을 억제하는 고요산혈증 치료에 가장 널리 사용되는 약물 중 하나이다. 

알로푸리놀은 효과적인 요산 감소 약물이지만, 사용 환자의 약 5%는 약물이상반응 때문에 사용에 어려움을 호소하기도 한다. 

같은 xanthine oxidase 억제제에 해당하는 약물로는 페북소스타트(febuxostat)도 있다. 

(2) 작용기전
알로푸리놀은 hypoxanthine을 xanthine으로, xanthine을 요산으로 전환하는 xanthine oxidase를 저해해 요산 생성을 억제하며, 알로푸리놀의 대사체인 oxypurinol도 xanthine oxdiase를 저해하는 역할을 한다. 

알로푸리놀은 생체에 필수적인 purine의 생합성은 방해하지 않으며 요산생성을 줄인다.

(3) 적응증
통풍, 고뇨산혈증, 요산신장병증

(4) 주요 이상반응
-경증: 피부 발진, 백혈구 감소증, 위장관 이상반응, 두통, 두드러기 등
-중증: 중증 발진(과민성 증후군(DRESS), 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군), 다형성 홍반, 또는 박리성 피부염), 간염, 간질성 신염, 호산구 증가증 등

DRESS, SJS, TEN의 개요
중증피부이상반응(severe cutaneous adverse reaction, SCAR)은 생명을 위협하는 지연성 과민반응으로, 과민성 증후군(DRESS), 피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군, SJS), 독성표피괴사용해(TEN)이 포함된다. 

여기에서는 DRESS, SJS, TEN의 특징과 차이에 대해 기술하겠다. 

(1) 과민성 증후군(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)
드레스증후군, 호산구증가증 및 전신 증상을 동반한 약진으로도 알려져 있는 과민성 증후군(DRESS)은 피부 발진과 더불어 내부장기 침범소견, 호산구 증가, 림프절 병증, 고열 등의 전신반응이 함께 나타나는 지연형 약물과민반응이다(Yang MS, et al. 2014). 

원인 약물 투여 후 반응 발현까지의 잠복기는 2주~2달 정도로 상대적으로 길다. DRESS는 피부점막안증후군이나 독성표피괴사용해와는 달리 피부박리가 흔하지 않고, 점막 침범 소견은 보일 수 있으나 출혈이 동반되는 피부병변은 거의 관찰되지 않는다. 

또한 DRESS에서는 human herpes virus-6 (HHV-6), Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV) 등의 바이러스 재활성화가 발병 기전에 관여하는 것으로 알려져 있지만, 피부점막안증후군이나 독성표피괴사용해는 바이러스 감염이나 재활성화에 의한 발생은 매우 드물다(Sim DW et al. 2020). 

(2) 피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군, Steven-Johnson syndrome, SJS), 독성표피괴사용해(리엘증후군, toxic epidermal necrolysis, TEN)
스티븐스-존슨증후군(SJS)은 1922년 급성 점막피부 증후군이라는 이름으로 처음 문헌에 기술됐으며, 독성표피괴사용해(TEN)는 1956년 스코틀랜드의 피부과 의사인 Lyell이 처음으로 사용해 리엘증후군이라고도 불린다. 

SJS와 TEN은 피부에 나타나는 지연성 약물과민반응으로 피부반점과 함께 기저층의 손상으로 특징적인 표피 분리가 나타나 수포나 광범위한 피부박리가 나타나는 것이 특징이다. 

피부와 함께 점막 침범이 흔히 나타나며, 주로 입술, 구강, 결막, 성기 등에 흔히 관찰된다. SJS와 TEN은 동일한 병태생리를 가지는 질환으로 보는데, 체표면적으로 기준으로 피부박리가 10% 미만이면 SJS, 30% 이상이면 TEN으로 진단한다. 

피부박리가 10~30%인 경우에는 SJS-TEN 중첩반응(SJS-TEN overlap)으로 구분한다(Yang MS, et al. 2014). SJS나 TEN은 원인 약물 투여 후 반응 발현까지의 잠복기가 수일에서 4주 사이로, 과민성 증후군(DRESS)에 비해 비교적 짧다. 

알로푸리놀과 중대한 과민반응
알로푸리놀의 허가사항에는 기존에도 과민성 증후군(DRESS), 피부점막안증후군(SJS), 독성표피괴사용해(TEN)에 대한 사항이 ‘사용상의 주의사항’ 중 ‘일반적 주의’ 항목에 포함돼 있었다. 이번 허가사항 변경은 이들 중대한 과민반응의 위험성을 더욱 부각시키기 위해 ‘사용상의 주의사항’ 중 ‘경고’ 항목에 추가됐다.

최근 국내에서 2010~2015년 사이에 34개 병원에서 발생한 중증피부이상반응(SCAR) 사례에 대한 등록(SCAR registry) 연구가 발표됐다. 등록연구에 총 보고된 745건(361 DRESS, 384 SJS/TEN) 중 가장 흔한 원인 약물은 allopurinol (14.0%), carbamazepine (9.5%), vancomycin (4.7%), 그리고 항결핵제(6.3%)가 있었다. 

Allopurinol에 대한 중증피부이상반응의 경우 총 104건이 보고됐으며, 이 중 53건이 DRESS, 51건이 SJS/TEN이었고, 이들 환자의 평균 연령은 61.1세였으며, 입원이간은 19.8일, 사망률은 11%으로 보고됐다(Kang DY, et al. 2020). 

Allopurinol의 경우 human leukocyte antigen (HLA)-B*5801 대립유전자가 SJS/TEN, 그리고 다른 심각한 과민 반응의 유전적 발생 위험인자로 밝혀졌다. 

이 대립 유전자의 빈도가 높게 나타나는 곳의 환자에게는 알로푸리놀 치료 전 HLA-B*5901 스크리닝을 고려해야 한다. 

이 대립유전자는 한국인에서의 빈도가 약 12.2%로 흔하게 발생하는 편이다(Kang DY, et al. 2020). 

미국 류마티스학회(ACR)에서는 이러한 유전형이 흔하게 나타나는 한국인(중 특히 만성신장질환 3단계 이상), 중국 한족, 그리고 태국 환자들에서는 allopurinol 약물 치료 시작 전 유전형 검사 실시를 권고하며, 만약 HLA-B*58:01유전형이 양성으로 나오는 경우 대체 치료제를 사용하는 것으로 권고하고 있다(Khanna D, et al. 2012). 

HLA-B*5801가 음성으로 확인된 환자에서도 낮지만 중증피부이상반응의 위험은 존재한다. 알로푸리놀 치료 중 중증피부이상반응이 나타난 경우, 알로푸리놀의의 투약을 즉시 중단하고, 다시 사용하지 않아야 하며, 스테로이드 등의 치료가 도움이 될 수 있다.


이윤정 약사. 대한약사회 학술위원

참고문헌
1) 의약품안전나라 [Internet]. 의약품 품목허가사항 변경지시 사전예고 알림(알로푸리놀 성분제제); 2020 Nov 17 [cited 2021 Jan 16]. Available at: https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBAQ03/getItem?totalPages=1255&limit=10&searchYn=true&page=1&title=%EC%95%8C%EB%A1%9C%ED%91%B8%EB%A6%AC%EB%86%80+&&bbsYn=Y&orderNo=&bbscttNo=4257 
2) 의약품안전나라 [Internet]. 의약품 품목허가사항 변경지시(정정)(알로푸리놀 함유제제); 2020 Dec 15 [cited 2021 Jan 16]. Available at: 바https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBAQ03/getItem?totalPages=1255&limit=10&searchYn=true&page=1&title=%EC%95%8C%EB%A1%9C%ED%91%B8%EB%A6%AC%EB%86%80+&&bbsYn=Y&orderNo=&bbscttNo=4321 
3) 유유 알로푸리놀 정 100mg. KIMS 의약정보센터 [Internet]. 서울: ㈜킴스. [cited 2021 Jan 16]. Available at: http://kimsonline.co.kr/
4) Dr Matt & Dr Mike. 2018. Allopurinol-Mechanism of Action.
5) Sim DW, et al. A case of toxic epidermal necrolysis induced by cytomegalovirus infection followed by DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Allergy Asthma Respir Dis. 2020 Jan;8(1):40-44.
6) Yang MS, et al. Severe Cutaneous Adverse Reaction. Korean J Med 2014;87:665-674.
7) Kang DY, et al. A Nationwide Study of Severe Cutaneous Adverse Reactions Based on the Multicenter Registry in Korea. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Sep 19;S2213-2198(20)30958-2. Online ahead of print.
8) Khanna  D, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res 2012;64:1431-1446.

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