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조니사미드에 의한 고암모니아 혈증과 뇌병증

2021-08-17 05:50:30 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

'조니사미드' 성분 제제가 2021년 9월 9일부로 안전성 정보와 관련하여 국·내외 현황 등을 종합 검토한 결과에 따라 허가사항이 변경될 예정이다. 복약지도 시 참고하기 바란다.

조니사미드 경구제 허가사항 변경 대비표

조니사미드(zonisamide)의 개요
(1) 개요
조니사미드(zonisamide)는 sodium 채널 억제제인 2세대 항전간제이다. 조니시미드는 졸음과 인지 저하 등의 부작용이 발생할 수 있어 주의가 필요하다. 조니시미드의 반감기는 63시간으로, 항전간제 중 반감기가 매우 긴 편이며, 1일 1회 약물 복용이 가능해 1일 수회 약물 복용이 어려운 환자에게 복약이행도를 향상시키기 위해 사용할 수 있는 약물이다. 

조니사미드는 탈산탈수효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitor)의 작용기전도 가지도 있는데, 이것이 발작 억제 효과가 있는지에 대해서는 밝혀지지 않았다. 다만 이러한 기전에 의해 콩팥에서 중탄산염의 소실이 나타나게 되어 대사성 산증이 유발될 수 있어 주의가 필요하다.

(2) 작용기전
정확한 기전은 알려진 바 없으나, Na+와 T-type Ca2+ 채널을 차단하여 신경 세포막을 안정화시키고 신경 세포의 과동기화를 억제한다. 또한 탄산탈수효소(carbonic anhydrase)의 작용을 억제하는 것으로 보여지며, GABA 활동에는 영향을 주지 않는다고 알려져 있다.

(3) 국내 적응증
부분발작(단순부분발작[잭슨형 포함, 자율신경발작, 정신운동발작], 복합부분발작[정신운동발작, 초점발작], 이차성 전신강직간대발작), 전신발작(강직간대발작(대발작), 강직발작, 비정형 결신발작[비정형 소발작]), 혼합발작

(4) 용법·용량
1) 성인: 조니사미드로서 초회량으로 1일 100~200mg을 1~3회 분할 경구투여한다. 이후 1~2주마다 증량해 보통 1일 200~400mg을 1~3회 분할투여한다. 다만, 1일 최대량은 600mg까지 투여할 수 있다.

2) 소아: 이 약으로서 초회량으로 1일 체중 kg당 2~4mg을 1~3회 분할투여한다. 이후 1~2주마다 증량하여 보통 1일 체중 kg당 4~8mg을 1~3회 분할투여한다. 다만, 1일 최대량은 체중 kg당 12mg까지 투여할 수 있다.

(5) 주요 이상반응
- 중추신경계: 졸림(17%), 현기증(13%), 두통(10%), 격앙·초조(9%), 피로감(8%), 운동실조(6%), 집중력저하(6%), 기억력장애(6%), 우울증(6%), 불면증(6%), 언어장애(5%) 등

- 위장관계: 식욕부진(13%)

- 소화기계: 오심(9%), 복통(6%), 설사(5%) 등

- 눈: 복시(6%) 등

(6) 주의: 본 성분 또는 sulfonamides계 약물 과민증

(7) 약물 치료 중 모니터링
대사성 수치(특히 BUN, 혈청 creatinine), 혈청 중탄산염, 암모니아 수치(뇌병증 증상/징후 발생시), 자살경향성, 특히 따뜻하거나 더운 날씨에 발한 감소, 체온 증가 여부(특히 소아 환자에서)

조니사미드와 고암모니아 혈증 및 뇌병증
(1) 고암모니아 혈증과 뇌병증
고암모니아 혈증은 항전간제 사용에서 흔하게 발생할 수 있는 현상으로, 구토, 공격성, 운동 실조, 발작 악화 등의 증상이 발생할 수 있다. 급성 고암모니아 혈증은 뇌부종과 중증의 뇌손상(뇌병증)을 발생시킬 수 있는 반면, 대사성 산증에 의한 만성 고암모니아 혈증은 발달 지연과 지적 장애를 유발시킬 수 있다.

(2) 조니사미드와 고암모니아 혈증 및 뇌병증
조니사미드와 토피라메이트(topiramate) 등의 탈산탈수효소 억제제 작용기전을 가지고 있는 항전간제들은 신장의 근위요세관(proximal tubule)에 위치하는 탈산탈수효소를 억제하여 염기성 물질인 중산탄염의 재흡수를 억제하기 때문에 이로 인한 약물 유발성 대사성 산증을 발생시킬 수 있다. 

대사성 산증이 발생하면 체내 주요 순환 아미노산인 글루타민(glutamine)이 근위요세관에서 대사되며 두 개의 암모늄 이온(NH4+)을 생성시킨다<그림1>. 암모늄은 이후 콩팥 수질 간질(medullary interstitium)에서 암모니아(NH3)와 H+로 해리돼 혈중 암모니아 수치가 증가된다.


고암모니아 혈증 위험이 높은 발프로산과 조니사미드를 병용했을 때 고암모니아 혈증 및 또는 뇌병증의 위험이 증가할 수 있다. 약물 치료 중 무기력증이나 정신 상태 변화 발생 시 고암모니아 혈증 뇌병증을 의심하고 내원하여 암모니아 수치를 측정이 권고된다.


이윤정 약사. 대한약사회 학술위원

참고문헌
1) 의약품안전나라 [Internet]. 의약품 품목허가사항 변경명령 알림(조니사미드 성분 제제); 2021 Jun 10 [cited 2021 Jul 09]. Available at: https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBAQ03/getItem?totalPages=1281&limit=10&searchYn=true&page=1&title=%EC%A1%B0%EB%8B%88%EC%82%AC%EB%AF%B8%EB%93%9C&&bbsYn=Y&orderNo=&bbscttNo=4635
2) 엑세그란 정 100mg. KIMS 의약정보센터 [Internet]. 서울: ㈜킴스. [cited 2021 Jul 09]. Available at: http://kimsonline.co.kr/
3) Zonisamide. Lexi-Drugs Online [Internet]. Hudson (OH): Lexi-Comp, Inc. 1978-2019 [cited 2021 Jul 09]. Available at: https://online.lexi.com/
4) Nguyen VV, et al. Epilepsy. In: DiPiro JT, Yee GC, Posey L, Haines ST, Nolin TD, Ellingrod V. eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 11e. McGraw-Hill; Accessed Jul 09, 2021. https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2577§ionid=237231374
5) Yamamoto Y, et al. Risk factors for hyperammonemia in pediatric patients with epilepsy. Epilepsia. 2013 Jun;54(6):983-9.
6) Yamamoto Y, et al. Risk factors for hyperammonemia associated with valproic acid therapy in adult epilepsy patients. Epilepsy Res. 2012 Sep;101(3):202-9.
7) Han KH. Mechanisms of the Effects of Acidosis and Hypokalemia on Renal Ammonia Metabolism. Electrolyte Blood Press. 2011 Dec; 9(2): 45-49.
8) Ilieva HS, et al. Valproic acid and zonisamide induced hyperammonemic encephalopathy. Clin Neurol Neurosurg . 2020 Sep;196:105894.

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