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항혈전제 웹심포지엄

다우노루비신 주사제제 PRES, RPLS 이상반응 추가

카톨릭대학교 은평성모병원 약제부. 대한약사회 학술위원.

2020-03-08 17:50:52 한상인 기자 한상인 기자 hsicam@kpanews.co.kr

‘다우노루비신’ 주사제가 2020년 2월21일부로 허가사항이 변경될 예정이니, 복약지도 시 참고하기 바란다. 



다우노루비신(Daunorubicin)의 개요 
1. 약리기전: 
Anthracyclines 항생물질에는 doxorubicin, daunorubicin, ep ir u b i c i n , i dar u b i c i n 등 이 있 다 . 이 중 d o xu b i c i n 과 daunorubicin은 Streptomyces peucetius로부터 추출한 물질이며, daunorubicin은 급성골수성백혈병, 급성전골수구성백혈병, 급성림 프모구성백혈병, 만성골수성백혈병 등 혈액암에 사용되고 있다. 이 약 제는 DNA 내 삽입되어 topoisomerase II 에 대한 작용을 통해 DNA 단일 및 이중 나선을 절단하여 세포주기 S phase의 DNA 및 RNA 합성을 억제하는 기전을 가지고 있다. 즉 DNA에 결합하여 두 base pair 사이에 삽입되어 α-helix의 구조를 파괴하고 핵산 합성의 주형 (template)으로써의 작용을 차단하여 세포독성을 나타낸다. 이 약제를 지속 사용 시, 암세포는 약물의 암세포 내 유입을 감소시키고 약물의 유 출을 증가시켜 후천성 내성을 발현하며 다수 약물에 대한 저항성을 가 질 수 있다. 

2. 효능?효과 
급성백혈병(만성골수성 백혈병 포함) 

3. 이상반응 
1) >10% 
-심혈관계: ECG 이상, ST 변화, 울혈성 심부전 
-피부: 탈모(가역적) 
-위장관계: 오심, 구토, 구내염 
-비뇨생식기: 뇨의 변색(적색) 
-혈액: 골수 억제, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈 
2) 1~10% 
-피부: 주사부위 발적, 타액 변색, 땀이나 눈물 색 변화 
-내분비계: 고뇨산 혈증 
-위장관계: 복통, 위장관 궤양, 설사 

정신신경계 관련 이상반응: 가역적후뇌병증증후군(Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) 
1. PRES의 발병기전 
발병기전은 명확하게 규명되지 않았으나, 중요한 세 가지 가설은 과관류, 저관류, 혈관내피손상이다. 

이 중 면역억제제 혹은 항암제와 같은 독성물질과 관련된 가설은 ‘혈관내피손상’ 이다. 

혈관내피손상은 여러 원인에 의한 PRES에서 공통적으로 나타나는 현상이며, 면역반응 에 의하여 혈액뇌장벽 손상이 발생하는 병리기전이다(Fig. 1). 

독성물질에 노출이 되거나 자가면역질환, 자간, 감염/패혈증/쇼크 또는 장기이식과 같은 상황에서는 혈관내피가 활성화되어 TNF-α, IL-1 또 는 INF-γ와 같은 cytokine, chemokine, 집락자극인자(CSF) 혹은 endothelin을 분비하고 면역체계(T세포)가 활성화된다. 

혈관내피에서 분비되는 endothelin은 강력한 혈관수축제이므로 혈압을 상승시키고 뇌혈관을 수축시켜 조직의 허혈을 유발할 수 있다. 

TNF-α와 IL-1은 성상세포에 작용하여 VEGF의 생산을 증가시키는데 VEGF는 뇌혈관 의 tight junction을 약화시키고 수포공포소기관(VVO)을 활성화시켜 부종을 일으킨다. 

이러한 혈관내피 기능 저하설이 PRES의 발병기전과 부합되고 고혈압이 동반되지 않는 경우, 독성물질 또는 자가면역질환에 의하여 PRES가 발생하는 것도 설명이 가능하다.
 
2. PRES의 임상양상 
PRES는 다양한 원인에 의하여 의식저하, 경련, 두통 또는 시각증상이 발생하였다가 7일 정도 지나면 회복되고 MRI에서 가역혈관부종이 나타나는 질환이다. 

가장 흔한 초기 증상은 발작(43~92%)이며, 첫 24 시간 이내에 발생하는 전신강직간대발작이 대부분이다. 

다음으로 흔한 초기 증상은 의식장애(30~60%), 심한 두통(18~50%), 시력저하 혹은 시야장애(10~50%), 구토, 실어증의 순서이다. 

의식장애는 PRES 경과 중에 대부분의 환자에서 다양하게 나타나는데 착란, 졸음, 혼미 혹은 혼수가 나타날 수 있다. 

시각증상은 후두엽과 시각부챗살(optic radiation) 침범으로 발생하며 시력감소, 반맹(hemianopsia), 피질시 각상실 또는 환시가 나타날 수 있다.
 
3. 항암화학요법을 받은 백혈병 환자에서 PRES의 발생 
PRES는 여러 질환에 의하여 유발되고 임상증상이 비특이적이며 발생기전이 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만 자기공명영상(MRI)에서 특징적인 병변이 발견되면 쉽게 진단할 수 있으며, 국내에서도 PRES 혹은 RPLS로 여러 증례를 보고하였다. 

연구대상에 따라서 원인질환의 빈도가 다르지만 고혈압이 가장 흔하여 PRES 환자의 약 75%에서 동반된다. 

장기이식 후 면역억제제에 의한 경우가 다음으로 흔하며 cyclosporin과 tacrolimus가 대표적이다. 

항암제도 PRES를 유발할 수 있는데 고용량을 투여하거나 여러 가지 약물을 동시에 투여할 때 발생빈도가 높은 것으로 알려져 있다. 

화학요법과 관련된 PRES 사례에 관한 연구에서 화학요법과 관련된 PRES 의심 환자에서 가장 빈번하게 원인이 되는 약물은 다음과 같다 (Table 2). 

화학요법 투여 후 평균 8일째에 PRES 증상이 발생하였고, 2개월 이후에 보고되기도 하였다. 

대부분의 경우 PRES는 2주 이내에 supportive management 만으로도 개선되었다. 이러한 PRES의 진단 을 확인하기 위해 자기공명영상(MRI)은 필요하고, PRES로 진단된 경우 daunorubicin 치료의 중단이 고려되어야 할 것이다. 

참고문헌 
1) 최병철. (2017). 백혈병(Leukemia) (2). 약학정보원, 12-13,16-24. 
2) 이세진. (2016). 가역후뇌병증. 대한신경과학회지, 34(4), 277-289.
3) 국립암센터, 대한의학회, 대한내과학회(혈액종양). (2016). 급성골수성백혈병. 국가정보건강포털.
4) How, J., Blattner, M., Fowler, S., Wang-Gillam, A., & Schindler, S. E. (2016). Chemotherapy-associated Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome. The neurologist, 21(6), 112-117.

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