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토파시티닙 vs 유파다시티닙

근골격계질환 약물

2022-09-26 05:50:13 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

토파시티닙(tofacitinib) vs 유파다시티닙(upadacitinib)을 간단히 비교해 보겠습니다.

두 약물은 어떤 질환에 사용하나요?
두 약물의 공통적인 적응증은 류마티스 질환인 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염입니다. 류마티스 관절염의 경우 메토트렉세이트에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증 내지 중증의 활동성 류마티스 관절염의 치료에 사용합니다. 

류마티스 관절염의 중증도를 평가하는 방법에는 여러가지가 있으나 그 중 DAS28(disease activity score)은 28개 과절 중 압통 관절 수와 부종 관절수, ESR, 환자가 평가하는 전반적인 활성도를 기준으로 계산되는데 DAS28이 3.2 이상인 환자에 사용됩니다(DAS28 값이 5.1 초과하면 중증, 3.2이상 5.1 이하는 중등도, 3.2미만 2.6 이상은 낮은 질병활성도를 의미하며 2.6 미만이면 관해 상태로 분류). 

두 약물은 고식적 항류마티스 제제(csDMARDs) 사용으로 개선되지 않을 때 추가할 수 있는 경구용 소분자 억제제 (small molecule inhibitors)입니다. 두 약물은 류마티스 질환인 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 외에 tofacitinib은 통상적인 치료제 또는 생물학적 제제에 적절히 반응하지 않거나, 반응이 소실되거나 또는 내약성이 없는 성인의 중등도-중증 활동성 궤양성 대장염에, upadacitinib은 중등증에서 중증의 아토피 피부염에 사용할 수 있습니다. 


두 약물의 작용기전은 무엇인가요?
두 약물은 JAK (Janus kinases, JAK) 억제제입니다. 세포내 효소인 야누스 키나제를 억제하여 면역 세포 기능에 영향을 미치는 신호 경로를 조절합니다. 이 경로의 신호는 세포막의 사이토카인 또는 성장 인자-수용체 상호작용에서 발생합니다. JAK의 억제는 유전자 발현 및 기타 세포내 활성을 조절하는 신호변환기 및 전사 활성인자(STAT)의 인산화 및 활성화를 방지합니다. 

Tofacitinib은 JAK1과 JAK3 효소의 강한 억제제이며 upadacitinib은 선택적인 JAK1억제제입니다. 아토피 피부염의 병인은 JAK1 경로를 통해 신호를 전달하는 전염증성 사이토카인(IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31, IFN-γ 등)에 의해 유발되므로 upadacitinib이 JAK1을 억제하면 습진성 피부 병변과 소양증 등의 아토피 피부염의 징후와 증상을 유발하는 많은 매개체의 신호 전달을 감소시킬 수 있습니다. 

두 약물의 용법·용량을 알려주세요.
Tofacitinib의 경우, 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 강직성 척추염에는 1회 5mg, 1일 2회 투여하도록 합니다. 류마티스 관절염 환자에서는 단독투여 또는 메토트렉세이트 및 다른 비생물학적 항류마티스제제와 병용투여 가능하지만, 건선성 관절염 환자에서는 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용투여만 가능합니다. 궤양성 대장염의 권장용량은 1회 10mg을 1일 2회로 투여합니다. Tofacitinib 서방정의 경우 류마티스 관절염에 1일 1회 11mg 투여합니다. 

Tofacitinib의 경우, 절대림프구수 500cells/mm3 미만, 절대호중구수 1,000cells/mm³ 미만, 또는 헤모글로빈 수치 9g/dL 미만인 환자에게는 이 약을 투여해서는 안 됩니다. 중등증 또는 중증의 신장애 환자, 중등증의 간장애 환자에서는 1일 1회 5mg으로 감량해야 합니다. 

Upadacitinib의 경우, 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 강직성 척추염에는 1일 1회 15mg 투여합니다. 아토피 피부염의 경우 1일 1회 15mg 투여하고 질병 부담이 높은 환자에서는 1일 1회 30mg 투여할 수 있습니다.

약물 동력학적인 면에서는 어떤 차이가 있나요?
Tofacitinib의 경우, 최고혈중농도에 이르는 시간은 속방형의 경우 0.5~1시간, 서방정의 경우 4시간이 걸립니다. 생체이용률은 74%이며, 음식에 의한 영향은 속방정의 경우 고지방식이를 할 경우 최고 혈중농도가 32% 감소하며 총 흡수되는 양에는 영향이 없습니다. 서방정의 경우는 고지방식이에 의해 최고 혈중농도(Cmax)가 19~27% 감소하며 최고혈중농도에 이르는 시간도 1시간가량 지연됩니다. 

하지만 총 흡수되는 양에는 영향이 없습니다. 간에서 70% 대사되는데 1차적으로 CYP3A4로, 적은 부분이 CYP2C19로 대사되며, 30%가 신장으로 배설됩니다. 속방정의 반감기는 3시간, 서방정의 경우 6~8시간입니다. 

Upadacitinib의 경우, 최고혈중농도에 이르는 시간은 2~4시간이며 음식에 의해 영향을 받지 않습니다. 단백결합율은 52%이며 대부분 간으로 대사되며 CYP3A4와 CYP2D6의 기질이 됩니다. 신장으로 24%, 대변으로 38% 배설되며 반감기는 8~14시간입니다. 

이상반응 무엇입니까?
Tofacitinib의 흔한 이상반응은 두통(3.4~9%), LDL-콜레스테롤 증가(15~19%), 비인두염(2.8~14%), 상기도 감염(3.8~6%), 요로감염(2%)이며, 빈혈(2~4%), 감염질환(20~2%), 심근경색과 같은 심혈관계 사건, 피부암 등의 심각한 이상반응이 나타날 수도 있습니다.

Upadacitinib의 흔한 이상반응으로는 오심(3~3.5%), 기침(2~3%), 상기도 감염(9~25%), 열(1.2~2%)가 나타날 수 있으며, 심각한 이상반응으로는 심근경색, 대상포진(4%), 고지혈증(2%), 림프구감소증(0.9~3%), 폐색전, 피부암 등이 나타날 수 있습니다. 

약물상호작용은 무엇입니까?
두 약물 모두 강력한 CYP3A4 저해제와 병용투여 시 약물의 노출이 증가되며, CYP3A4유도제인 rifampicin 과 병용시 약효의 노출이 감소할 수 있습니다. 

Tofacitinib의 경우 중등도의 CYP3A4억제제 및 강력한 CYP2C19억제제 모두 나타내는 약물인 fluconazole과 병용하는 경우 tofacitinib의 노출이 증가할 수 있습니다. 그래서 1일 2회 10mg  투여 중인 경우는 1일 2회 5mg로, 1일 2회 5mg 투여 중인 경우는 1일 1회 5mg으로, tofacitinib XR 11mg 1일 1회 투여 중인 경우는 1일 1회 5mg 투여하도록 해야 합니다. 

강력한 면역 억제제인 azathioprine, tacrolimus, cyclosporine과 병용하는 경우 면역억제 작용이 증가할 위험이 있습니다. 약한 CYP3A4억제제인 tacrolimus와 병용 투여 시 이 약의 AUC는 21% 증가하고, Cmax는 9% 감소하였으며, 중등도의 CYP3A4억제제인 cyclosporine과의 병용 투여 시 이 약의 AUC는 73% 증가하고, Cmax는 17% 감소합니다. 

두 약물을 복용하는 환자에게 교육해야 할 내용은 무엇인가요?
- 여성의 경우 임신은 피해야 하며 약물을 중단하고 4주까지 피임해야 합니다. 
- 장 청공, 감염의 증상, 심부정맥혈전증 및 폐색전의 증상, 심근경색, 뇌경색의 증상이 있으면 처방의에게 즉시 알리도록 해야 합니다. 
- 긴옷, 자외선차단제 등으로 자외선 노출을 피하도록 합니다. 
- 치료기간 동안 생백신의 접종은 피하도록 합니다. 



구현지 약사.

References
- Tofacitinib. In: DRUGDEX [database on the Internet]. Greenwood Village (CO): IBM Corporation; 2022 [cited 2022 Sep 18]. Available from: www.micromedexsolutions.com. Subscription required to view.
- Upadacitinib. In: DRUGDEX [database on the Internet]. Greenwood Village (CO): IBM Corporation; 2022 [cited 2022 Sep 18]. Available from: www.micromedexsolutions.com. Subscription required to view.
- 젤잔즈정 [Internet]. 의약품안전나라의약품통합정보시스템: Ministry of Food and Drug safety; c2022 [cited 2022Apr 6]. Available from: https://nedrug.mfds.go.kr/index. Subscription required to view.
- 린버크서방정 [Internet]. 의약품안전나라의약품통합정보시스템: Ministry of Food and Drug safety; c2022 [cited 2022Apr 6]. Available from: https://nedrug.mfds.go.kr/index. Subscription required to view.
- ACCP Updates in Therapeutics 2022: Ambulatory Care Preparatory Review Course. ACCP 2022.
- McInnes, I.B., Byers, N.L., Higgs, R.E. et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther 21, 183 (2019). https://doi.org/10.1186/s13075-019-1964-1
- Mayo Clinic, https://www.mayoclinic.org/

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