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[소화기계약물] 아프리피탄트 vs 네투피탄트/팔로노세트론

2020-03-16 06:00:55 한상인 기자 한상인 기자 hsicam@kpanews.co.kr


 두 약물은 어떤 질환에 사용됩니까? 
두 약물은 항암 화학요법제로 유발되는 구역과 구토를 예방하기 위해 사용되는 항구토제입니다. 구역과 구토는 항암 화학요법제를 사용하며 나타나는 대표적인 부작용으로, 항암 화학요법 투여 0~24시간 이내 발생해(5~6시간후에 최고조에 이르며) 24시간이내 소실되는 급성 구토와 24시간 이후에 나타나는 지연형 구토로 나눌 수 있습니다. 그리고, 냄새, 장면, 소리에 의해 유발되는 예기성 구토가 있으며, 예기성 구토는 이전의 항암화학요법 후 구역 또는 구토가 잘 조절되지 못했던 환자에서 더 많이 나타납니다. 정맥 항암 화학요법제들은 진토제를 예방적으로 사용하지 않았을 때, 구토를 유발할 것으로 예상되는 구토유발도에 따라 고위험(>90%), 중등도 위험(30~90%), 저위험(10~30%), 최소위험(<10%) 약물로 나눌 수 있습니다. 예를 들어, 고위험 구토유발약물에는 anthracycline과 cyclophosphamide 병용투여, carboplatin AUC≥4, cisplatin, cyclophosphamide>1500mg/m2, dacarbazine, doxorubicin≥60mg/m2, epirubicin>90mg/m2, ifosfamide≥2 g/m2/dose 이 있습니다. 2017년 미국 종양학회의 항구토제 가이드라인에서는 구토유발도가 고위험인 약물에는 neurokinin-1(NK-1) 수용체 차단제, 세로토닌(5-HT3) 수용체 길항제, dexamethasone과 olanzapine을 병용하며, dexamethasone과 olanzapine(10mg)은 2~4일간 계속 사용하도록 권고하고 있습니다.
Aprepitant와 netupitant/palonosetron은 중등도 및 심한 구토를 유발하는 항암 화학요법제의 초기 및 반복적인 치료에 의해 유발되는 급성 및 지연형의 구역 및 구토의 예방에 허가된 약물입니다. 

두 약물의 작용 기전은 무엇입니까?
에멘드®의 aprepitant는 neurokinin-1(NK-1)수용체 길항제이며, 아킨지오®는 NK-1 길항제인 netupitant와 5-HT3길항제인 palonosetron의 복합제입니다. 구토 반사에 관여하는 신경전달물질에는 substance P, serotonin, dopamine, endocannabinoids가 있습니다. Aprepitant와 netupitant는 NK-1수용체에 선택적으로 작용하여, substance P를 길항하는 작용을 합니다. Substance P는 여러 감각신경에 작용하는 중요한 신경전달물질로, 우울, 염증반응, 통증 반응에도 관여하지만 구토 반사에도 관여를 하며, 구토를 유발할 때 작용하는 수용체가 뇌에 있는 NK-1 수용체입니다. Substance P가 NK-1수용체에 결합하지 못하게 함으로써, 항암 화학요법제로 인한 급성 및 지연성 구토를 억제합니다. Palonosetron은 선택적인 5-HT3 수용체 길항제로, 위장과 뇌의 연수에 위치하는 세로토닌 수용체를 차단하여 구토를 억제합니다.

약물 동력학적인 면에서는 어떤 차이가 있나요?
Aprepitant는 경구로 복용 시 3~6시간 후에 최고 혈중농도에 이르며, 생체이용율은 60~65%이며 음식에 영향을 받지 않습니다. 단백 결합률은 95%이상이며, 주로 CYP3A4에 의해서 대사되지만, 일부는 CYP1A2와 CYP2C19으로 대사됩니다. 반감기는 9~13시간입니다. 
Netupitant/palonosetron은 경구로 복용 시 5시간 후에 최고 혈중농도에 이르며, 음식에 영향을 받지 않습니다. Netupitant의 단백결합율은 99.5%이상이며, palonosetron의 단백결합율은 62%입니다. Netupitant는 주로 CYP3A4로 대사되지만, palonosetron은 일부분만 간으로 대사됩니다. Netupitant는 대변으로 86.5%가 배설되며 4.7%정도가 신장으로 배설되는 반면, palonosetron은 85~93%가 신장으로 배설됩니다. 반감기는 netupitant가 80시간, palonosetron은 50시간입니다. 

두 약물은 어떻게 사용하나요?
▶Aprepitant: 코르티코스테로이드 및 5HT3 길항제와 병용하여 3일간 투여하며, 첫째 날 항암 화학요법 1시간 전에 125mg을 경구투여하고, 둘째 날과 셋째 날은 80mg을 1일 1회 아침에 투여합니다. 
1) 심한 구토를 유발하는 항암 화학요법에 의한 구역 및 구토 예방


2) 중등도의 구토를 유발하는 항암 화학요법에 의한 구역 및 구토 예방


▶Netupitant/palonosetron
1) 심한 구토를 유발하는 항암 화학요법에 의한 구역 및 구토 예방


2) 중등도 구토를 유발하는 항암 화학요법에 의한 구역 및 구토 예방
Netupitant 300mg /palonosetron 0.5mg 1캡슐을 화학 요법치료 1시간전, dexamethasone 12mg은 30분전에 투여합니다. 

이상반응 및 약물상호작용은 무엇입니까?
Aprepitant의 흔한 이상반응은 무기력(7%), 저혈압(6%), 어지러움, 딸국질(5%), 두통(3%) 등이 나타날 수 있으며, 심각한 이상반응으로는 스티븐슨존슨 증후군이 보고되었습니다. Netupitant/palonosetron의 흔한 이상반응은 두통(9%), 피로(4~7%), 변비(3%) 등이 나타날 수 있으며, 심각한 이상반응으로는 세로토닌 증후군이 나타날 수 있습니다. Palonosetron은 QT 연장 가능성이 있으므로, QT를 연장시킬 수 있는 약물과 병용시 주의해야 합니다.
Aprepitant와 netupitant는 CYP3A4 저해제로 작용할 수 있습니다. CYP3A4에의해 대사되는 화학요법제의 경우 임상시험에서 용량조절이 필요하지 않은 경우도 있었지만, 임상시험에 사용되지 않은 약물인 경우 화학요법제의 독성을 주의 깊게 관찰할 필요가 있습니다. 또한 dexamethasone(20mg)과 병용시 dexamethasone의 AUC가 2배 이상 증가하므로, dexamethasone의 용량이 50% 감량한 용량(8-12mg)으로 권장되고 있습니다. Netupitant/palonosetron은 경구 피임약의 효과에 영향을 미칠 가능성은 낮지만, aprepitant는 CYP2C9기질로 작용하여 경구 피임약의 효과를 감소시킬 수 있어서 aprepitant 투여중 및 마지막 투여 1개월 동안은 다른 피임방법을 사용해야 합니다. 또한, warfarin의 혈중 농도를 감소시킬 수 있어서 aprepitant 처방한 후 7~10일 간격으로 INR을 주의깊게 관찰해야 합니다. 



구현지 약사

◐ References 
MICROMEDEX® Healthcare Series(2015), TRUVEN HEALTH ANALYTICS Inc.
ACCP Updates in Therapeutics® 2019: Pharmacotherapy Preparatory Review and Recertification Course
Paul J. Hesketh et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol.2017;35:3240-3261.
Ryo Saito et al. Roles of Substance P and NK1 Receptor in the Brainstem in the Development of Emesis. J Pharmacol Sci 2003; 91: 87-94.
Jørn Herrstedt , Per Dombernowsky. Anti-Emetic Therapy in Cancer Chemotherapy: Current Status. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology.2007: 101: 143-150
에멘드 제품 설명서
아킨지오제품 설명서
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