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SARS-CoV-2 돌연변이의 이해

2021-02-22 05:50:38 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

지난해 시작된 코로나19 팬데믹이 여전히 세계적으로 맹위를 떨치고 있는 가운데 코로나 백신과 관련해 약국과 약사의 역할이 한층 강조되며 주요 외국에서는 전염병 감시 및 대응 체계에 주요한 역할을 담당하고 있다. 하지만 최근 바이러스 변종이 등장하며 위기감을 높이고 있는 상황이다. 이에 대한약사회 김명철 학술위원이 'SARS-CoV-2 돌연변이의 이해'를 주제로 신종 코로나바이러스와 관련한 최신지견과 변종 바이러스에 대해 정리했다. [편집자 주]


김명철 약학박사. 대한약사회 학술위원

요즘 코로나 바이러스 변종들로 인해 전염력이 증가하고 있다. 어느 언론에서는 GH형이 증가한다고 하고, 어느 언론에서는 D614G 변종이 있다고 하는데 그 의미가 정확하게 무엇인지 분석했다.


<그림1 상단>은 코로나바이러스의 유전자 genome이다.

ORF는 Open Reading Frame의 약자이며 ORF 1a, 1b, 3a, 3b, 6, 7a, 7b, 8, 9b, 10으로 구성돼 있다. 

여기서 ORF 1a는 중요한 비구조적 단백질(NSP; Non structure Protein)을 만드는 정보를 갖고 있다.

NSP란 바이러스의 구조를 형성하는 단백질이 아니라, 복제에 필요한 단백질을 말한다.<그림2>


ORF-1a에서 중요한 정보로는 Papaine-like protease와 3CL-protease를 만드는 유전 정보를 갖고 있다. 

NSP3 즉 비구조적 단백질 3 영역 유전자 정보에서는 Papaine-like protease를 만드는 유전 정보를 갖고 있고, NSP5에는 비구조적 단백질 5 영역 유전자 정보에서는 3CL-protease를 만드는 유전 정보를 갖고 있다는 뜻이다. 

이 두 효소는 SARS-CoV-2가 숙주 세포로 들어와서 복제에 필요한 polyprotein을 만드는데 이 단백질을 자르는 역할을 한다. 

polyprotein을 잘라야 복제에 필요한 단백질들을 만들기 때문이다. 

그래서 칼레트라 정이 코로나 감염 치료로 사용했던 이유는 3CL-protease 생성을 억제하는 약물이 Lopinavir/Ritonvir 즉 칼레트라정이 이런 이유로 사용됐다. 효과에 대해서는 의문이 든다.

ORF 1b는 NSP 12 즉 비구조적 단백질 12 영역 유전자 정보에서는 RNA dependant RNA polymerase 즉 RNA를 복제하는 효소를 만드는 유전 정보를 갖고 있다.<그림3>


RNA dependant RNA polymerase(RdRp)를 억제하는 약물이 Remdesivir이다.

다음은 숙주 세포 침투에 필요한 SARS-CoV-2의 Spike 단백질을 만드는 유전정보를 가진 S 영역이다.<그림1 하단>

SARS-CoV-2가 숙주 세포 침투에 필요한 Spike 단백질을 담는 유전 정보는 genome에서 S에 해당된다. 

S1은 스파이크 단백질 중 숙주세포의 수용체에 붙는 역할을 하고,  S2 영역은 스파이크 단백질 중 숙주세포에 결합하고 숙주 세포안으로 들어가는 역할을 하는 부위다. 

그래서 Spike 단백질의 S1 영역이 숙주 세포의 ACE-2 수용체에 달라 붙으면 TMPRSS2라는 serine protease에 의해 분해되고 숙주세포와 융합해 들어갈 때 S2가 작용한다.

각각의 유전 정보의 약어는 다음과 같다.

- NTD: N-Terminal Domain
- RBD: Receptor-binding domain
- FP: Fusion peptide
- HR1:Heptad repeat 1
- HR2:Heptad repeat 2
- TM: Transmembrane domain
- CP: Cytoplasm domain

HR1(Heptad repeat 1) HR2(Heptad repeat 2)는 FP(Fusion peptide)와 더불어 spike 단백질이 숙주 세포와 융합할 때 작용한다. 

이렇게 해서 SARS-CoV-2의 대표적인 유전정보에 대해 알아봤다. 

그럼 본론으로 돌아가서 SARS-CoV-2의 변이에 대해 알아보겠다. 앞으로 더 많이 발견되겠지만, 어느 자료를 보면 <그림4>와 같다.


화살표료 표시한 즉 파란 오각형에 해당하는 돌연변이가 D614G에 해당하는 것이다. 

빨간 화살표를 보면 D614G라 되어 있고, increased infectivity라고 되어 있는데 D614G라는 의미는 스파이크 단백질의 아미노산 서열에서 614번째는 원래 아스파르트산(D)인데, 글라이신(G)로 바뀌어 변이되었다는 뜻이다. 

그래서 스파이크 단백질이 변이되어 숙주세포와 접착이 더 잘되기 때문에 감염력은 더 올라간다 생각이 된다. D, G 이런 것들은 다 아미노산 약어다. 

그럼 왼쪽의 A(D614G + L5F)는 어떤 변이를 이야기 하냐면 스파이크 단백질의 614번째 아미노산인 아스파르트산(D)이 글라이신(G)로 바뀌었고 또한 5번째 아미노산인 루신(L)이 페닐알라닌(F)로 바뀌었다는 뜻이다. 

이렇게 해서 D614G 돌연변이는 이해됐으리라 본다.

그 다음은 돌연 변이 GH에 대한 분석이다. 이런 이야기를 언론에서 본 적이 있을 것이다.

GH형 바이러스는 전파력이 최고 9배 높고, S?V형 유행하다 5월 이후 대부분 GH형이다. 

D614G 같은 돌연변이를 이야기 하는 것은 아미노산이 바뀌어 돌연변이가 되었다는 뜻이고, GH형, GR형, V형 돌연변이를 이야기하는 것은 염기가 바뀌어 돌연변이가 되었다는 표현이다.

염기라 하면, DNA에서는 아데닌, 시토신, 구아닌, 티민이고 RNA에서는 아데닌, 시토신, 구아닌, 우라실이다. 

그래서 DNA에서는 티민이, RNA에서는 우라실이 특징이다. 그런데 SARS-CoV-2는 RNA 바이러스이기 때문에 염기의 구성은 아데닌, 시토신, 구아닌, 우라실이 되겠는데 DNA로 증폭하여 검사하기 때문에 티민이라 하면 우라실로 생각하면 된다. 그래서 GH, GR 등은 염기가 어떻게 변했는지 보면 다음<표1>과 같다.


L형은 처음 중국 우한에서 발표한 SARS-CoV-2의 표준형이다. 

그 후 우한에서 첫 돌연변이 S형이 나왔는데 S형의 의미는 ORF1a에서 8782번째 염기가 시토신(C)가 티민(T)으로, ORF 8의 28144 번째 염기가 티민(T)이 시토신(C)으로 변이 됐다는 뜻이다.

앞에서도 이야기 했지만, SARS-CoV-2 원래 염기는 티민(T)을 우라실로 바꿔 이해하면 된다. 

RNA를 DNA sequencing 즉 DNA 염기 서열화로 바꿨기 때문에 티민으로 표시됐다.

그럼 이태원발 집단 감염과 사랑제일 교회 집단 감염은 GH형인데, <표1>을 보면, ORF 1b 중 14408번째 염기가 시토신(C)이 티민(T)으로,스파이크 단백질 염기서열에서 23403번째가 아데닌(A)이 구아닌(G)으로 변이된 형태이다.

GH형은 S형이나 V형보다 감염력과 전파력이 2.3~9.6배 즉 평균 6배가 높다. 

보통 GH형 돌연변이는 GH형의 경우 변이된 아미노산 부위에 따라 D614G와 G204R로 구분되는데 spike 부분 유전자(S 유전자)에서 D614G 즉 614번째 아스파르트산이 글라이신으로 Nucleocapsid 유전자 (N 유전자)에서 G204R 즉 620번째 글라이신이 아르기닌으로 대체되어 변이된다.

이렇게 해서 GH형, GR형 등의 돌연변이를 이야기하는 하는 것은 염기가 바뀐 것으로 생각하면 된다. 그래서 세계보건기구는 <표2>와 같이 발표했다.


<표2>를 설명하면, S그룹은 ORF8 영역에서 L84S로 변이 됐는데, 이는 ORF8 유전 정보 영역에서 만드는 단백질 중 84번째 아미노산은 루신(L)이 세린(S)으로 바뀌었다는 뜻이다.

V그룹은 NS3 즉 비구조적 단백질 3 영역에서 G251V로 변이 되었는데, 251번째 아미노산이 원래 글라이신(G)인데, 발린(V)으로 바뀌었다는 뜻이다. 

G그룹은 공통적으로 D614G 변이인데, G그룹에서는 S 즉 스파이크 단백질을 만드는 영역에서 D614G로 변이되었는데, 스파이크 단백질 중 614번째가 아스파르트산(D)인데, 글라이신(G)으로 변이되었다는 뜻이고, GH그룹은 S 영역의 D614G변이와, N 즉 Neuclocapsid를 만드는 단백질 중 G204R 변이 즉, 204번째가 원래 글라이신(G) 인데, 아르기닌(R)으로 변이됐다는 뜻이다. 

그래서 GH그룹은 D614G변이와 G204R 변이가 있다.

GR그룹은 S영역의 D614G변이와, NS3 (비구조적 단백질 3영역; 처음 이야기한 Polyprotein을 분해하는 Papaine like protease를 만드는 영역)에서 만드는 단백질 중 Q57H 변이 즉 57번째 아미노산인 글루타민(Q)이 히스티딘(H)으로 변이됐다는 뜻이다. 

그리고 시기별 유행도<그림5>를 보면 이렇게 점점 빨간색인 GR형, 살색인 GH형이 증가함을 알 수 있다. 또 초기에 발병했던 S타입은 줄어들었다.


우리나라에서 유행했던 바이러스 돌연변이 형태는 S그룹으로 분석되었던 경우는 초기 해외 유입 사례, 우한 교민, 구로콜 센터, 해외 입국자등이고, V그룹으로 분석되었던 경우 대표적인 것이 신천지 대구 교회이다. 

GH그룹은 이태원 클럽, 쿠팡 물류센터이고, GR그룹으로 분석됐던 경우는, 부산 김천항에 입항했던, 러시아 선원이었고 기타 그룹으로는 일본 현지 접촉자, 싱가포르 출장관련한 자들이 감염된 것으로 보고 되고 있다.

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