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쿠에티아핀 복용 후 혈당상승 이상사례 발생

2022-04-18 05:50:07 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유합니다.

- 쿠에티아핀은 제 2세대 비정형 항정신병 약물로서 제 1세대 정형 항정신병 약물에 비해 추체외로 증상 발생률은 낮은 편이나 체중증가, 고혈당증, 당뇨병 등을 유발할 수 있다. 따라서 고혈당이나 비만 등 당뇨 위험 요인이 있는 환자의 경우 주의해야 하며 당뇨병 환자의 경우 혈당 조절이 악화될 수 있다. 제 2세대 비정형 항정신병 약물을 투여받는 환자는 정기적으로 혈당, 지질 수치 등을 모니터링해야 한다.

- 제 1세대 정형 항정신병 약물이 주로 도파민 D2 수용체에 길항작용을 하는 것과 달리 제 2세대 비정형 항정신병 약물은 세로토닌 5-HT2 수용체에도 길항작용을 한다. 5-HT2 수용체를 길항하면 흑질선조체에서 도파민성 신경전달물질이 증가하므로 도파민 불균형에 의한 추체외로 증상을 완화시킬 수 있으나 5-HT2 수용체는 섭식 행동에도 영향을 미치므로 식욕 증가 및 체중증가를 유발할 수 있다. 체중증가는 인슐린 저항성 및 제2형 당뇨병과 관련이 있다.

- 제 2세대 비정형 항정신병 약물 중 아리피프라졸과 지프라시돈에서 체중증가 발생률이 낮다. 항정신병 약물을 체중증가 경향이 낮은 약물로 전환 시 체중증가가 완화되거나 체중이 감소할 수 있으나, 약물 변경은 주요 정신병 증상의 재발 위험을 고려하여 신중히 결정해야 한다.

이상사례 보고 상세 내용
62세 남성 환자가 양극성 정동장애 증상 완화를 위해 약 5개월 간 쿠에티아핀 12.5mg 1일 1회, 라모트리진 25mg 1일 2회를 복용했다.

약물 복용 전 환자의 혈당은 정상이었으나 복용 시작 후 혈액 검사에서 혈당상승이 나타났다. 환자는 쿠에티아핀 복용을 중지했으며 이후 혈액 검사에서 혈당 수치가 정상으로 회복된 것을 확인했다.


평가 의견 및 참고 사항
△인과성 평가
지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 ‘상당히 확실함(probable)’으로 했다.

1. WHO-UMC 평가기준 '상당히 확실함(probable)'이다.

① 약물투여와 이상사례 발생 간에 시간적 연관성이 있고 
② 질병이나 다른 약물에 의한 것으로 보이지 않으며
③ 약물 복용을 중단하거나 용량을 감량하였을 때 증상이 호전되는 임상적 변화가 있었고
④ 재투여 시 임상반응에 대한 정보는 없으므로 ‘상당히 확실함’으로 평가합니다.

2. [상당히 확실함] 쿠에티아핀 복용 후 자주 고혈당 수준으로의 혈당 증가가 발생할 수 있다. 아직까지 이 약과 고혈당 및 당뇨병 발생의 직접적인 인과관계가 증명된 것은 아니나 여러 역학 연구와 시판 후 조사에서 이 약 투여 후 혈당 상승이 나타났다.

△상세 사항
쿠에티아핀은 정신분열증과 양극성 장애에 효능·효과가 있는 비정형 항정신병 약물로서 1985년에 개발된 후 1997년 미국 FDA 승인을 받았다. 디벤조티아제핀 계열에 속하며 주로 도파민 D2 수용체와 세로토닌 5-HT2 수용체에 길항제로 작용한다. 또한 세로토닌 5-HT1A, 도파민 D1, 히스타민 H1, 아드레날린성 α1, α2 수용체에도 길항작용을 하는 등 여러 신경전달물질 수용체에 작용한다. 

콜린성 무스카린 수용체와 벤조디아제핀 수용체에는 친화력이 없는 것으로 나타났으나, 쿠에티아핀의 활성대사체인 노르쿠에티아핀은 무스카린성 M1 수용체에 높은 친화성을 나타내 모분자와 다르게 작용한다. 이와 같이 여러 수용체에 작용하므로 의도하지 않은 효과가 나타날 수 있는데 예를 들어 히스타민 H1 수용체에 길항제로 작용해 졸음을 유발하거나 아드레날린성 α1 수용체에 길항해 기립성 저혈압을 유발할 수 있다.

항정신병 약물은 제1세대 정형 항정신병 약물과 제 2세대(또는 제 3세대) 비정형 항정신병 약물로 나눌 수 있는데, 제 1세대 정형 항정신병 약물에는 페노치아진 계열의 클로르프로마진, 부티로페논 계열의 할로페리돌(haloperidol) 등이 속한다. 정형 항정신병 약물은 1950년대부터 사용돼 왔으며 주로 도파민 D2 수용체를 길항해 과도한 도파민에 의해 나타나는 환각, 망상, 무질서한 사고, 의심 등의 증상을 완화한다. 그러나 무기력, 의욕저하, 인지장애 등을 악화시킬 수 있으며 추체외로 증상(extrapyramidal symptoms, EPS; 정좌불능증, 근긴장이상, 파킨슨증, 지연성 운동장애) 등의 이상반응 발생 가능성이 높다.

제 2세대 비정형 항정신병 약물에는 쿠에티아핀, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸 등이 있다. 이들은 도파민 외의 신경전달물질에도 관여하므로 추체외로 증상이나 불쾌감 등의 이상반응을 줄일 수 있으나, 체중증가, 고혈당 등의 위험이 증가할 수 있다.

쿠에티아핀의 허가사항에 따르면 주요 우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 환자에게 항우울제 투여 시 자살 충동 및 행동(자살 성향)의 위험도가 증가하므로 주의해야 한다. 다만 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있으므로 항우울제로 치료 받는 환자들은 적절한 모니터링이 필요하며 질환이 악화되거나 자살 성향, 적개심을 드러내는 행위, 공격성, 분노 등 비정상적인 행동 변화가 있는지 주의 깊게 관찰해야 한다. 가족이나 보호자는 환자를 잘 관찰하여 필요시 전문가의 도움을 받도록 한다.

쿠에티아핀 투여 후 혈당이 상승해 당뇨성 케톤산증, 당뇨성 혼수 등을 포함한 고혈당 관련 이상반응 위험성이 증가할 수 있다. 특히 고혈당이나 비만 등 당뇨 위험 요인이 있는 환자의 경우 혈당이 증가해 대사 장애가 급속히 악화될 수 있으므로 당뇨 진단 환자 또는 당뇨 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여할 경우 혈당 조절 악화에 대해 주기적인 모니터링이 필요하다. 위험인자가 없는 환자라도 혈당 수준에 대한 모니터링이 필요하다.

쿠에티아핀은 치매 노인 환자에게 사용이 허가되지 않았는데, 치매 관련 정신병을 가진 노인 환자에게서 사망 위험이 증가할 수 있다. 국외 관찰조사에서도 정형 항정신병 약물과 비정형 항정신병 약물 모두 치매 노인 환자의 사망률을 상승시킨 것으로 나타났다.

쿠에티아핀은 항콜린성 효과도 나타낸다. 일반적으로 다른 비정형 항정신병 약물에 비해 항콜린성 작용이 작은 편이나 용량 의존적으로 증가할 수 있다. 항콜린성 효과는 배뇨장애, 변비, 구강건조, 시야흐림 등으로 나타날 수 있으며 고령의 환자에게서는 섬망, 인지 기능 장애, 착란, 낙상 등을 유발할 수 있다. 따라서 항콜린성 효과를 나타내는 다른 약물과 병용 시 주의해야 한다.

'렉시콤프' 자료에 의하면 항정신병 약물 복용 시 아래와 같은 지표에 대해 모니터링할 것을 권고한다.


△문헌 조사
1. 항정신병 약물은 1950년 경부터 개발, 사용됐다. 1949년 프랑스 군대에서 수술을 받는 환자의 쇼크를 예방하기 위해 사용된 페노치아진 계열의 프로메타진이 항정신병 치료 약물로 최초 사용됐다. 1952년 클로르프로마진을 조증 환자에게 사용해 성공한 사례가 나타났고 이후 약 10년간 클로르프로마진이 임상에서 널리 사용됐다. 시간이 지남에 따라 다른 페노치아진 계열의 트리플루페라진, 치오리다진, 플루페나진 등의 약물이 도입됐다.

1950년대 후반에는 부티로페논 계열의 약물이 개발됐으며 할로페리돌은 진통제로 개발됐으나 동물 실험에서 항정신병 효과가 나타남에 따라 항정신병 약물로 사용되기 시작했다. 페노치아진과 부티로페논 계열의 약물을 제 1세대 정형 항정신병 약물로 분류한다. 정확한 작용 기전은 아직 불분명하나 주로 뇌의 중변연계와 중뇌피질계에 존재하는 도파민 D2 수용체를 길항함으로써 항정신병 작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이러한 제 1세대 항정신병 약물들은 흑질선조체와 결절누두계에 있는 도파민 수용체 역시 길항해 추체외로 증상 및 고프로락틴혈증을 유발할 수 있다.

제 1세대 정형 항정신병 약물의 이상반응으로 인해 운동 장애를 일으키는 경향이 낮은 약물이 개발되기 시작했고 최초의 제 2세대 비정형 항정신병 약물은 1958년 합성된 클로자핀이다. 클로자핀은 매우 효과적이었으나 무과립구증으로 인한 사망이 여러 건 보고됐고, 1975년 제조사에 의해 자발적으로 철수됐다.

2002년 클로자핀이 치료저항성 정신분열증에 다른 약물보다 더 효과적이라는 실험 결과가 발표된 후 미국 FDA는 클로자핀을 재승인했다. 현재 클로자핀은 세계보건기구(WHO)의 필수 의약품 목록에 등재돼 있다. 클로자핀에 이어 1990년대부터 2000년대 초까지 리스페리돈(1993), 올란자핀(1996), 쿠에티아핀(1997), 지프라시돈(ziprasidone, 2001), 아리피프라졸(2002) 등의 약물이 시장에 도입됐다.

제 2세대 비정형 항정신병 약물 중 부분 D2 효능제인 아리피프라졸을 제외한 나머지 약물들은 D2 수용체에 대한 친화도가 상대적으로 낮은 편입니다. 이들은 도파민 수용체뿐 아니라 세로토닌 5-HT2C 수용체를 길항하며 경우에 따라 5-HT1A 수용체에 효능제로 작용하기도 한다. 5-HT2 수용체에 대한 길항작용은 흑질선조체에서 도파민성 신경전달물질을 증가시키므로 추체외로 증상 발생을 감소시킬 수 있다. 그러나 이들 약물 또한 제 1세대 항정신병 약물과 마찬가지로 무스카린, 히스타민, 아드레날린성 수용체에 다양한 영향을 미친다.

제 2세대 항정신병 약물 사용이 증가함에 따라 체중증가, 당뇨병 및 이상지질혈증 발생에 대한 보고가 나타나기 시작했다. 이들의 인과관계에 대해서는 명확히 밝혀지지 않았으나 항정신병 약물은 주로 식욕과 음식 섭취를 증가시키고 동시에 진정효과를 통해 자발적인 움직임을 감소시켜 운동을 줄임으로써 체중증가를 유발한다. 체중증가와 영양 과잉은 인슐린 저항성을 유발할 수 있으며 그 결과 당뇨병이 발생할 수 있다. 제 2세대 항정신병 약물을 복용하는 환자의 15~72%에서 7% 이상의 체중증가가 나타날 수 있다. 중증 정신 질환이 있는 환자들에게서는 고혈당증에 의한 급성 대사성 응급 상황 및 당뇨병 합병증이 더욱 심각하게 나타날 수 있다.

그 중 아리피프라졸과 지프라시돈은 체중증가 발생률이 상대적으로 낮은 편이다. 

[Holt R. (2019). Association Between Antipsychotic Medication Use and Diabetes. Current diabetes reports, 19(10), 96. https://doi.org/10.1007/s11892-019-1220-8]

2. 쿠에티아핀 투여 후 췌장염 또는 고혈당증, 생명을 위협하는 당뇨병성 케톤산증 등이 발생할 수 있다. 쿠에티아핀을 비롯한 제 2세대 항정신병 약물은 고혈당증을 촉진할 수 있으며 비만 및 당뇨병 발생과 관련이 있다. 

쿠에티아핀은 중등도(moderate)의 체중증가를 유발할 수 있으며 고혈당증 및 당뇨병을 유발할 수 있다. 쿠에티아핀에 의한 고혈당증 사례는 대부분 치료 시작 후 3개월 이내에 발생했다. 이러한 현상은 약물에 의한 세로토닌 5-HT2C 수용체 길항 작용에 의한 것으로 추정된다. 세로토닌 5-HT2C 수용체가 결핍된 마우스에서 섭식 행동의 비정상적인 조절이 나타났으며 그 결과 과체중으로 연결됐다. 

쿠에티아핀, 클로자핀, 올란자핀 또한 5-HT2C 수용체 길항 효과가 있으며 이는 과식, 비만 및 성인의 당뇨병 발병과 관련이 있다.
참고로 미국당뇨병학회와미국정신의학회는 제 2세대 비정형 항정신병 약물을 투여받는 환자들에게 치료 초기와 치료 기간 중 지속적으로 혈당 및 지질 수치를 모니터링하도록 권고하고 있다.

[Rashid, J., Starer, P. J., & Javaid, S. (2009). Pancreatitis and diabetic ketoacidosis with quetiapine use. Psychiatry (Edgmont (Pa. : Township)), 6(5), 34-37.]

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