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아고멜라틴 복용 후 간 효소 증가 이상사례 발생

2022-05-02 05:50:08 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유합니다.

- 아고멜라틴은 멜라토닌 수용체에 효능제로 세로토닌 수용체 아형에 길항제로 작용해 일주기 리듬을 정상화하고 수면의 질을 향상시킴과 동시에 노르아드레날린과 도파민의 방출을 증가시켜 긍정적인 기분 조절 효과를 나타내는 항우울제다.

- 아고멜라틴은 다른 항우울제에 비해 이상반응이 적은 편으로 알려져 있으나 복용 후 드물게 용량의존적으로 비정상적인 간 효소(트랜스아미나제) 증가가 나타날 수 있다. 이러한 증가는 주로 치료 시작 후 3개월 내에 나타나며 약물 중단 후 대체로 회복된다.

- 간 효소가 정상 상한치의 3배를 초과하는 경우 아고멜라틴 치료를 시작하지 않으며 치료 중단 기준 또한 정상 상한치의 3배다. 비만, 과체중, 비알코올성 지방간, 당뇨, 알코올 사용 장애 등 간 손상 위험인자를 지닌 환자와 간 손상 위험이 있는 약물 복용 환자의 경우 치료 시작 전 이익과 위험성에 대해 평가해야 한다.

- 아고멜라틴 복용 환자는 치료 시작 전, 시료 시작 후 3, 6, 12, 24주에 간 기능 검사를 할 필요가 있으며 짙은 색 소변, 밝은 색 변, 노란 피부나 눈, 오른쪽 상복부 통증, 설명되지 않는 피로 등 간 손상 징후에 대해 알아두는 것이 좋겠다.


이상사례 보고 상세 내용
72세 여성 환자가 비기질성 불면증 및 우울증 증상 완화를 위해 아고멜라틴 25mg을 처방받았습니다. 환자는 약 40일 간 약물을 복용했으며 이후 간 기능 검사 결과 간 효소 수치가 증가했다.

상승한 수치는 약물 복용을 중단할만한큼 높지 않았으며 환자는 간 기능에 대해 꾸준히 모니터링하고 전문가와 상담할 계획이다.

평가 의견 및 참고 사항
△인과성 평가
→ 지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 '가능함(possible)'으로 했다.

1. WHO-UMC 평가기준 '가능함(possible)'이다.

① 약물투여와 이상사례 발생 간 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 증상일 가능성을 배제할 수 없으며
③ 약물 투여 중단 시 및 재투여 시의 임상 반응에 대한 정보가 없으므로 ‘가능함’으로 평가한다.

2. [가능함] 아고멜라틴의 시판 후 조사에서 간 기능 상실(간 질환 위험인자를 가진 환자들에게서 몇몇의 치명적인 결과 또는 간이식 사례가 보고된 바 있음), 정상치의 10배를 초과하는 간 효소 수치의 상승, 간염 및 황달을 포함하는 간 손상 사례가 보고된 바 있다.

△상세 사항
주요 우울증 치료에 사용되는 아고멜라틴은 멜라토닌 MT1과 MT2 수용체의 효능제인 동시에 세로토닌 5-HT2C 수용체의 길항제이다. 이들 수용체의 상승작용을 통해 광범위한 효과를 나타내는데 전두엽에서 노르아드레날린과 도파민의 분비를 증가시키고 멜라토닌 수용체를 통해 24시간 생체 리듬을 재설정해 환자의 삶의 질을 개선시킬 수 있다.

아고멜라틴은 1992년에 합성됐으며 개발국은 프랑스이다. 2009년 유럽연합, 2010년 호주에서 허가를 받았으며 국내에서는 2018년에 허가 받았으나 미국에서는 허가되지 않았다.

25mg을 1일 1회 취침 시 투여하며 치료 시작 2주 후에도 증상의 개선이 없는 경우 50mg으로 증량할 수 있다. 다만 복용 후 트랜스아미나제(transaminases, AST, ALT 등) 상승 위험이 있으므로 50mg으로 증량 시 엄격한 간 기능 검사가 필요하다.

치료 시작 전 간 기능 검사를 해야 하며 트랜스아미나제의 수치가 정상 상한치(이하 ULN, upper limits of normal)의 3배를 초과하는 경우 치료를 시작하지 않는다. 치료 도중에도 약 3, 6, 12, 24주 및 임상적으로 필요시 트랜스아미나제 수치를 모니터링한다. 트랜스아미나제 수치가 3ULN을 초과하는 경우 치료를 중단한다.

간 기능과 관련해 간 기능 상실, 정상치의 10배를 초과하는 간 효소의 수치 상승, 간염 및 황달을 포함하는 간 손상 등이 시판 후 조사에서 보고된 바 있으며 대부분은 치료 첫 달에 발생했다. 증가된 트랜스아미나제 수치는 약물 복용 중단 후 대부분 정상으로 회복됐다.

비만, 체중과다, 비알코올성 지방간, 당뇨, 알코올 사용 장애 및·또는 과량섭취 등 간 손상 위험요인을 가진 환자와 간 손상 위험이 있는 약물 병용 환자의 경우 치료의 이익과 위험성에 대해 평가가 필요하다.

아고멜라틴의 허가사항에서는 간 기능 검사에 대해 <표1>과 같은 가이드라인을 제시한다.


잠재적인 간 손상의 징후는 짙은 색 소변, 밝은 색 변, 노란 피부나 눈, 오른쪽 상복부의 통증, 새로 발병한 지속적이고 설명되지 않는 피로 등이다. 이러한 징후가 나타나면 약물 투여를 중단하도록 한다.

그 외 일반적인 이상반응으로 두통, 구역, 어지러움, 체중증가, 피로, 불안 등이 나타날 수 있다.

아고멜라틴은 주로 CYP1A2에 의해(90%) 대사되므로 CYP1A2와 상호작용하는 약물 병용 시 생체이용률이 증가하거나 감소할 수 있다. 특히 흡연은 CYP1A2를 유도하며 아고멜라틴의 생체이용률을 감소시키므로 담배를 많이 피우는 사람(특히 1일 15개비 이상)에게는 용량의 조절이 필요할 수 있다.

아고멜라틴은 75세 이상의 고령자에게는 효능 부족, 치매 환자에게는 자료 부족의 이유로 투여하지 않는다. 

△문헌 조사
1. 아고멜라틴은 성인의 주요 우울증 증상 치료에 사용되는 항우울제로 멜라토닌 MT1과 MT2 수용체 효능제이자 세로토닌 5-HT2C 수용체의 길항제다. 기분 조절에 관여하는 뇌의 영역에서 도파민과 노르아드레날린 수치를 증가시킨다.

아고멜라틴 복용 후 보고된 심각한 간 독성 사례들이 있다. 아고멜라틴 치료를 시작할 때와 치료 도중, 간 기능 검사를 수행해야 하며 용량 증량 시에도 간 기능 검사가 필요하다. 환자에게 간 손상 가능성이 있는 증상·징후가 있거나 혈청 트랜스아미나제가 ULN의 3배를 초과해 증가하는 경우 아고멜라틴 복용을 중단하도록 한다.

전문가들은 아고멜라틴 복용 환자가 간 기능을 자주 모니터링하도록 안내해야하며 간염 및 트랜스아미나아제 수치 상승 위험에 대해서도 알려야 한다. 아고멜라틴은 간경변증, 활동성 간 질환 등 간 장애가 있는 환자에게 금기이다.

[WHO Drug Information. (2012). Vol. 26, No. 4, 2012]

2. 일주기(circadian) 이상은 우울증의 병리적 주요 증상이다. 아고멜라틴은 멜라토닌 수용체에 효능제로 작용하고 세로토닌 수용체 5-HT2C에 선택적으로 길항 작용을 하는 멜라토닌 유사체이므로 기존의 항우울제와 다른 독특한 형태를 띤다.

아고멜라틴은 구체적으로 ① 수면 단계로의 진행을 유도하고 ② 심부 체온(core body temperature)을 저하시키며 ③ 멜라토닌에 의한 수면위상 이동(phase shifting)을 긍정적으로 유도한다. 이때 수면위상(sleep phase)이란 하루 중 잠을 자는 시기를 의미하며 수면위상이 지연된 사람은 밤늦게 잠이 들고 아침에 일어나기 매우 힘들어 생활 리듬이 깨어지게 된다. 아고멜라틴은 주요 우울증 환자에게서 서파(slow-wave) 수면을 연장시키는 동시에 수면의 효율을 증가시킬 수 있다. 참고로 서파가 많아질수록 수면이 깊어지며 서파 수면은 나이가 들수록 생리적으로 감소한다.

또한 5-HT2C 수용체에 대한 길항 효과는 전두엽 피질에서 노르아드레날린과 도파민의 세포외 방출을 증가시켜 기분 조절에 영향을 미치므로 아고멜라틴이 다른 항우울제와 유사한 성격을 지니도록 해준다. 또 추가적으로 아고멜라틴은 불안 완화 특성을 나타낼 수 있다.

아고멜라틴은 경구 투여 후 신속하고 거의 완전하게 흡수되며 25~50mg 투여 후 45~90분 사이에 최대 혈중 농도에 도달한다. 생체 이용률은 개인 간 편차가 크나 일반적으로 남성보다 여성에게서, 젊은 환자보다 노인 환자에게서 높게 나타난다.

아고멜라틴은 간 손상을 유발할 수 있는데 이 경우 주로 약물 마지막 복용 후 5일~3개월에 발생할 수 있다. 손상 기전은 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, ALT)의 우세한 상승으로 나타나는 간세포 관련 기전과 알칼리 인산분해효소(alkaline phosphatase, ALP)의 우세한 상승으로 나타나는 담즙정체에 의한 기전 또는 혼합된 형태의 기전으로 설명된다.

아고멜라틴의 간 독성에 대한 체계적 문헌고찰 결과 아고멜라틴 투여 환자에게서 간 손상 위험이 4.6%로 유의하게 높았다. 반면 위약군에서는 2.1%, 에스시탈로프람(escitalopram) 투여군 1.4%, 파록세틴(paroxetine) 투여군 0.6%, 플루옥세틴(fluoxetine) 투여군 0.4%, 설트랄린(sertraline) 투여군 0%에서 간 손상이 보고됐다.

유럽에서 이뤄진 시판 전 임상 시험에서는 25mg/일로 치료한 환자의 1.04%, 50mg/일로 치료한 환자의 2.50%에서 간효소 수치가 유의하게 증가해 간 손상은 용량의존적으로 나타나는 것으로 확인됐다. 따라서 아고멜라틴 투여 환자는 간 기능을 자주 모니터링하는 것이 좋다. 간 손상은 조기 발견 및 조치(e.g. 약물 투여 중단)가 중요하다. 특히 아고멜라틴 복용 시 알코올을 섭취한다면 간 손상 위험이 증가할 수 있으므로 유의해야 한다. 피로, 메스꺼움, 구토, 어두운 소변 등은 간 손상의 징후일 수 있으므로 환자의 상태에 대해 유심히 살펴야 한다.

아고멜라틴의 간 손상과 관련해 약물 복용 시점에 대해서도 생각해 볼 필요가 있다. 약물 대사를 포함한 간의 대사 과정은 일주기 리듬의 영향을 받을 수 있다. 다른 많은 항우울제의 경우 주로 아침이나 낮에 복용하는 반면, 아고멜라틴은 취침 전 복용하게 된다. 따라서 약물 복용 시간이 약물의 대사 및 잠재적인 간 손상에 미치는 영향에 대해 좀 더 면밀한 조사가 필요할 수 있다.

한편 아고멜라틴은 다른 항우울제에 비해 성기능 장애 위험이 낮고 위장관계 이상반응 발생률이 낮으며 체중증가 및 세로토닌 증후군 발생 위험이 낮다. 또한 금단 증상이 없으며 전반적인 이상반응 발생률이 위약군과 유사해 다른 항우울제에 비해 이점이 있다고 여겨진다.

[Freiesleben, S. D., & Furczyk, K. (2015). A systematic review of agomelatine-induced liver injury. Journal of molecular psychiatry, 3(1), 4. https://doi.org/10.1186/s40303-015-0011-7]

3. 아고멜라틴 복용 후 혈청 트랜스아미나제가 증가할 수 있는데 프랑스에서 7605명의 아고멜라틴투여 환자를 대상으로 조사한 자료에서 트랜스아미나제 증가 환자의 64%는 복용 후 3개월 내에 수치가 증가했다. 과체중이나 비만 환자에게서 발생률이 높았으며 약물 중단 후 회복(≤2×ULN)까지 걸린 기간은 중앙값(median)으로 약 2주였다.

혈청 트랜스아미나제가 증가한 환자의 36.1%에서는 약물을 지속적으로 투여했음에도 수치가 회복됐는데 이를 통해 간이 약물에 적응하는 기전이 있다고 볼 수 있다. 간이 약물에 적응하는 기전에는 약물 대사 효소와 운반체의 유전자들이 관여할 것으로 추정된다. 간의 적응이 일어난 경우 트렌스아미나제의 일시적인 상승은 장기적인 건강상의 결과에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

[Perlemuter, G., Cacoub, P., Valla, D., Guyader, D., Saba, B., Batailler, C., & Moore, K. (2016). Characterisation of Agomelatine-Induced Increase in Liver Enzymes: Frequency and Risk Factors Determineda Pooled Analysis of 7605 Treated Patients. CNS drugs, 30(9), 877-888. https://doi.org/10.1007/s40263-016-0351-6]

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