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소아에게 툴로부테롤 패취 적용 후 불면·나쁜 기분 등 이상사례 발생

2020-03-30 06:00:58 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유한다.


이상사례 보고 상세 내용
사례1: 8개월 남아가 기침 등 호흡기 증상의 완화를 위해 tulobuterol 0.5mg(툴로부테롤) 패취를 처방받아 1일 1회 적용했다. 

그러나 패취를 붙일 때마다 잠을 잘 자지 않아 몇 번 붙여본 후 붙이지 않고 있다고 했다. 패취 적용을 중지하자 불면 증상은 회복됐다.

사례2: 22개월 남아가 역시 호흡기 증상 완화를 위해 tulobuterol 0.5mg 패취를 처방받아 1일 1회 잠들기 전 적용했다. 

환자는 패취를 붙이고 4~5시간 후 경련을 일으키듯 소리를 지르고 짜증을 냈으며 아침에 깨어나면 괜찮았다고 한다. 패취를 붙일 때마다 유사한 증상이 발현된 것으로 보인다.

위의 두 사례에 대해 용량을 감량해 적용해볼 것과 다음 번 병원 진료 시 전문의와 상담할 것을 권고했다.

평가 의견 및 참고 사항
사례1: 지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 ‘확실함(certain)’으로 했다.
→1. WHO-UMC 기준 ‘확실함’입니다.
① 약물투여와 이상사례 발생 간에 시간적 연관성이 있고 
② 질병이나 다른 약물에 의한 것으로 보이지 않으며
③ 약물 복용을 중단하거나 용량을 감량했을 때 증상이 호전되는 임상적 변화가 있었으며
④ 재투여 시 동일한 반응이 나타났으므로 확실함으로 평가한다.

2. [확실함] tulobuterol 패취 사용 후 정신신경계 이상반응으로 ≥0.1%에서 진전(떨림), 두통, 불면증이 나타날 수 있다. 교감신경계 자극에 민감한 환자의 경우 이러한 증상이 더욱 악화돼 나타날 수 있다.

3. [가능함] chlorpheniramine 복용 후 진정, 졸음, 신경과민, 두통, 초조감, 복시, 불면, 어지럼, 이명, 전정장애, 다행증, 정서불안, 히스테리 등의 정신신경계 이상이 나타날 수 있다.

사례2: 지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 ‘가능성 높음(probable)’으로 했다.
→1. 한국형 인과성 평가 알고리즘 ver 2.0 기준 ‘가능성 높음(=상당히 확실함)’이다(WHO-UMC 기준에서는 투여 중지 관련 정보가 없으므로 가능함(possible)).
① 약물투여와 이상사례 발생의 선후관계가 있고 (+3)
② 감량 또는 중단에 대한 정보가 없으며 (0)
③ 약물에 의한 이상사례 과거력 정보가 없고 (0)
④ 병용약물 단독으로 이상사례를 설명할 수 있으며 (-3)
⑤ 비약물요인으로 이상사례가 설명되지 않고 (+1)
⑥ 허가사항에 반영돼 있으며 (+3)
⑦ 약물 재투여 시 동일한 이상사례가 발생하고 (+3)
⑧ 유발검사, 약물농도 검사 등 특이적인 검사를 시행하지 않았으므로 (0)
총 7점이며 이는 ‘가능성 높음(=상당히 확실함), 6~11점>70%’구간에 해당한다.

2. [확실함] tulobuterol 패취 사용 후 정신신경계 이상반응으로 ≥0.1%에서 진전(떨림), 두통, 불면증, <0.1%에서 전신피로감, 어지러움, 흥분, 무감각 등이 나타날 수 있다. 이 약물은 소아에 대한 장기간 투여 시의 안전성이 확립돼 있지 않으며, 영?유아 및 소아에게 사용 시 사용법을 정확히 지도하고 치료기간 동안 경과를 면밀히 관찰해야 한다.

3. [가능함] acetylcysteine/chlorpheniramine시럽 복용 후 진정, 졸음, 신경과민, 두통, 초조감, 이명, 정서불안, 히스테리, 진전, 감각이상, 히스테리, 집중력 감소, 권태감 등이 나타날 수 있다.

4. [가능함] clarithromycine 복용 후 어지러움, 불안, 드물게 불면, 악몽, 이명, 착란, 지남력장애, 환각, 정신병, 경련 등이 보고된 바 있으나 이 약과의 관련여부는 밝혀지지 않았다. 약물투여 중단 시 소실되는 행동변화, 조증행동 또한 보고된바 있다.

상세 사항
Tulobuterol은 기관지 확장 효과를 가진 지속성 β2 아드레날린성 효능제(LABA: long-acting β-agonists)로서 경피(transdermal)패취제로는 호쿠날린패취®, 노테몬패취®, 투브롤패취®, 레스날린패취® 등이 있다.

기관지 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종 등에 의한 기도폐쇄성 장애에 의한 호흡곤란 등 여러 증상의 완화 목적으로 사용되며 허가사항에 따르면 1일 1회, 다음 용량을 가슴, 등 또는 상완부의 피부에 붙인다.


임상 시험에서 총 601명의 성인 환자 중 12.5%(75명)에게서 95건의 이상반응이 관찰됐는데 진전(떨림), 심계항진, 가려움증·부착 부위 가려움증, 부착 부위 접촉성피부염 등이 주요 이상반응이었다. 

총 401명의 소아 환자에서는 2.5%(41명)에서 57건의 이상반응이 관찰됐으며 주로 홍반·부착 부위 홍반, 가려움증·부착 부위 가려움증 등이었다.

특히 소아와 관련해서는 6개월 미만 유아에 대한 안전성은 확립돼 있지 않으며 소아에 대한 장기간 투여 시의 안전성이 확립돼 있지 않는다. 소아에 대해서는 소수에 대한 임상자료만 존재한다.

Tulobuterol 패취는 1998년 일본 호쿠리쿠 세이야쿠(Hokuriku Seiyaku)®사에서 개발 및 허가를 받았으며 국내에서는 2004년부터 사용되고 있다. 

경피흡수시스템을 가지고 있어 약물이 24시간 동안 서서히 방출돼 일정 약물농도를 유지할 수 있다는 장점이 있다.

이러한 기술로 인해 일본의 전자회사인 닛토 덴코(Nitto Denko Corporation)®사에서 위탁생산했다.

Tulobuterol 패취는 현재 우리나라를 비롯해 일본, 중국, 베네수엘라 등 일부 국가에서만 사용되고 있다. 

미국에서는 허가 관련 자료가 없었으며 유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA)은 2010년 안전성 미확립을 이유로 tulobuterol 패취의 사용 승인을 거절했다.

대한약사회 지역의약품안전센터에 보고된 tulobuterol 패취 관련 이상반응 사례들을 고려했을 때, 다음과 같은 사항에 대해 생각해볼 필요가 있다.

-용량의 적정성
Tulobuterol 패취의 용량은 6개월~2세에서 0.5mg이다. 2017년 소아청소년 표준 성장도표에 따르면 6개월 남아는 평균 체중 7.9kg, 여아는 7.3kg이며 35개월 남아는 14.2kg, 여아는 13.7kg이다.

소아의 피부는 성인에 비해 얇고 수분함량이 많으며 상대적으로 체중당 체표면적이 크기 때문에 약물의 흡수가 항진될 수 있다.

6개월~2세 영·유아간에는 개인에 따라 약 2배 이상의 체중 차이가 존재할 수 있음을 고려할 때, 같은 용량을 사용해도 어리거나 체중이 적게나가는 경우 약물에 의한 효과 및 이상반응이 예상했던 것보다 더 크게 나타날 가능성이 있다.

참고로 최초 허가국인 일본에서도 용량에 관한 문의는 지속적으로 있었으며 일본 제조사는 FAQ를 통해 다음과 같은 답변을 한 바 있다.

Tulobuterol 패취는 나이에 따라 용량을 나눴으나 각 연령의 평균 체중을 기준으로 임상효과를 기대할 수 있도록 설계돼 있다.


체중을 기준으로 했을 때에도 각 용량에서 적용되는 최소·최대 체중의 간극이 여전히 큰 편이긴 하나 약물 처방 및 적용 시 연령 외에 체중에 대해서도 고려해볼 필요가 있다.

-복수의 지속성 β2 아드레날린성 효능제 투여 시 위험성
대한약사회 지역의약품안전센터에 보고된 이상반응 사례들 중 영·유아 및 소아의 호흡기 증상 완화를 위해 tulobuterol 패취와 formoterol 정제를 함께 사용하는 경우가 있었다. 

Formoterol 또한 지속성 β2 아드레날린성 효능제로서 Lexicomp®에 의하면 tulobuterol 패취와 지속성 β2 아드레날린성 효능제를 병용할 경우 β2 효능제에 의한 이상반응 및 독성을 증가시킬 수 있다(병용금기, 등급 X).

참고로 β2 수용체 효능제는 말초혈관 확장에 의한 반사효과 및 심근에 있는 수용체 직접 자극을 통해 심계항진을 나타낼 수 있으며 용량이 증가함에 따라 선택성이 약해져 β1 수용체를 자극, 의도하지 않은 효과를 나타낼 수 있다.

β2 수용체가 간에서 과도하게 활성화되면 글루카곤 분비가 증가하고 인슐린의 분비가 저해된다. 또한 간과 근육에서 당신생이 일어나 혈중 포도당 및 젖산 농도가 증가할 수 있다. β2수용체의 과다활성은 또한 Na+/K+ ATPase의 작용을 증가시켜 칼륨을 세포내로 이동시킴으로써 저칼륨혈증을 발생시킬 수 있다.

문헌 조사
→Tulobuterol 패취는 결정화(crystallized)된 분자 형태(molecular form)의 약물을 함유하고 있는 매트릭스 형식의 경피흡수제로서 24시간 동안 지속적으로 약물을 방출해 체내 약물농도를 일정하게 유지할 수 있다. 

주로 자기 전 피부에 부착하는데 이른 새벽 정도에 최고 혈중농도를 기록하므로 아침에 악화되는 호흡기 증상을 완화시킬 수 있다.

경구용 약물에 비해 서서히 흡수되므로 약물의 혈중농도가 빠르게 증가함에 따라 발생가능한 이상반응을 감소시킬 수 있으며 1일 1회 사용으로 간편하다는 장점이 있다.

<그림1>에 나타난 바와 같이 tulobuterol 패취제는 적용 후 4시간 정도 후 혈중농도가 목표(1.0ng/㎖)에 도달하며(사례2 에서 22개월 남아가 패취 적용 4~5시간 후 경련을 일으키듯 소리를 지르고 짜증을 낸 바 있음) 9~12시간 사이에 최고 혈중농도(1.4ng/㎖)를 기록한다. 


혈중농도는 상당히 긴 시간 동안 치료농도 이상으로 유지되며 24시간에 걸쳐 서서히 농도가 감소한다.

따라서 복용 후 3시간 정도 후 최고 혈중농도를 기록하고 상대적으로 빠르게 감소하는 경구용 정제에 비해 아침에 악화되는 호흡기 증상(morning dip)을 효과적으로 완화시킬 수 있다.

[Tomohiro Ichikawa & Hisatoshi Sugiura. (2013). Long-term safety, efficacy, and patient acceptability of the tulobuterol patch. Research and Reports in Transdermal Drug Delivery 2013:2 pages 9-18.]

→Tulobuterol 패취제는 주로 우리나라와 일본을 비롯한 일부 국가에서만 사용되고 있으므로 이상반응 관련 자료가 많지 않다.

한 기사에 의하면 tulobuterol 패취제 적용 후 가슴 두근거림, 손발 떨림, 불면증 등을 유발할 수 있으므로 주의해야 하지만, 간편성으로 인해 부모들이 여러 번 처방받아 모아 놓고 필요할 때 아이들에게 사용하는 경우도 있다고 한다.

→Tulobuterol 패취제는 0.5mg를 6개월~2세에게 사용하도록 돼 있는데 실제 임상현장에서는 이상반응이 나타나는 경우 적용 용량을 감소시키기 위해 패취를 잘라서 쓰는 사례가 종종 있었다.

이에 대해 제조사에서는 별도의 지침을 가지고 있지 않으며 “0.5/1/2mg으로 분류돼 있으니 가능한 한 자르지 말고 세 가지 용량 중 허가사항에 따라 선택해 사용할 것”을 권고하고 있다.

참고로 경피흡수제의 종류에는 여러가지가 존재하며 종류에 따라 자르는 것이 가능 또는 불가능할 수 있다.

-저장고 막제어 시스템(reservoir membranemodulated systems)
약물이 불투과성 지지층과 속도를 조절하는 미세다공성막 사이에 존재한다. 막에 의해 약물 방출이 조절되므로 패취를 자르는 경우 약물이 한 번에 즉시 흡수될 수 있으므로 잘라서는 안된다(eg. 듀라제식®(fentanyl, 얀센)).

-미세 저장고 시스템(microreservoir systems)
약물이 다수의 작은 약물 저장고에 들어 있으며 패취를 자를 경우 일부 저장고를 파괴할 수 있다. 대체로 많은 수의 저장고는 영향을 받지 않으나 패취에 남아 있는 저장고의 수가 면적에 비례하지 않을 수 있다. 따라서 패취를 반으로 자를 때 남아있는 약물 역시 반으로 감소한다고 보장할 수 없다(eg. Catapres-TTS® (clonidine, 베링거인겔하임), 국내미허가).

-점착층에 포함된 약물 시스템(drug in adhesive layer systems)
약물이 중합체(polymer)에 기반한 점착층에 고르게 분포돼 있으며 체내에 전달되는 약물의 양은 패취의 면적에 비례하게 된다. 필요 시 용량 감량을 위해 잘라서 사용할 수 있다(eg. 리도탑카타플라스마® (lidocaine, 에스케이케미칼)).

-매트릭스 시스템(matrix systems)
점착층에 포함된 약물 시스템과 유사하게 약물은 점착성 매트릭스에 고르게 분포돼 있습니다. 따라서 약물 용량 감량을 위해 자를 수는 있으나 점성이 감소할 수 있다(eg. Vivelle-Dot® (estradiol, 노바티스), 국내미허가). (참고로 tulobuterol 패취제는 결정과 분자형태를 함유하고 있는 매트릭스 형태입니다.)

[“The danger with cutting medication patches, ISMP error alert”, APhA, last modified Mar 1, 2013. accessed Mar 5, 2020. https://www.pharmacist.com/danger-cutting-medication-patches]

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