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이소트레티노인 복용 후 모발 손실(탈모) 이상사례 발생

2020-08-10 06:00:05 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유한다.

·나이·성별: 30세 여성
·현재 병력: 여드름
·과거 병력: N/A
·진료 과목: 피부과
·투여 목적: 여드름 치료를 위해 투여
·의심 약물: Isotretinoin 10mg(이소트레티노인)
·병용 약물: N/A
?이상사례: 모발 손실(탈모)
·투약 시작일: 2020년 1월 경
·발현 시점: 복용 1달 후
·조치 사항: 6개월 복용 후 중단하고 minoxidil(미녹시딜) 외용액으로 치료 예정
·이상사례 경과: 복용 중지 후 탈모는 멈추었으나 여전히 머리숱이 매우 적음
·사후 조치: 지역의약품안전센터에 이상사례 보고함

이상사례 보고 상세 내용
30세 여성이 불규칙한 월경 주기를 바로잡기 위해 호르몬제제를 복용했는데 여드름이 심해졌다. 환자는 피부과에서 isotretinoin 10mg(이소트레티노인) 캡슐을 처방받아 1일 1회 복용했다.

그러나 복용 1달 후부터 심각한 모발 손실(탈모) 증상이 나타났다. 머리카락에 손을 대기만 해도 빠졌다.

환자는 isotretinoin 캡슐을 6개월간 복용했으며 복용을 중지하자 머리카락이 더 이상 빠지지는 않았다. 그러나 여전히 머리숱이 너무 적은 상태여서 minoxidil(미녹시딜) 외용액으로 치료해 볼 예정이며 외용액 구매를 위해 약국을 방문했다.

평가 의견 및 참고 사항
△인과성 평가
→지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 ‘상당히 확실함(pro-bable)’으로 했다.

1. WHO-UMC 평가기준 ‘상당히 확실함(probable)’입니다.
① 약물투여와 이상사례 발생 간에 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 것으로 보이지 않으며
③ 약물 복용을 중단하거나 용량을 감량했을 때 증상이 호전되는 임상적 변화가 있었으며
④ 재투여 시 임상반응에 대한 정보는 없으므로 ‘상당히 확실함’으로 평가한다.

2. [상당히 확실함] isotretinoin 복용 후 드물게 가역성 탈모증이 발생할 수 있다. 일부는 지속될 수 있다.

△상세 사항
Isotretinoin은 다른 치료법으로 잘 치료되지 않는 중증의 여드름(결절성, 낭포성, 응괴성), 특히 체간 병변과 관련된 낭포성 및 응괴성 여드름 치료에 사용된다. 

초기용량은 1일 체중 kg당 0.5mg으로 반응을 관찰하며 투여하고 유지용량은 체중 kg당 0.5~1.0mg을 투여하며 중증의 경우 kg당 2.0mg까지 증량할 수 있다. 

저용량은 1일 1회, 고용량은 1일 2회 분할해 식사와 함께 복용하며 치료기간은 1일 복용량에 따라 달라질 수 있으나 보통 16~24주가 소요되며 치료 중단 후에도 증상의 호전이 나타날 수 있다. 

증상이 재발되는 경우 위의 치료과정을 반복하되 최소 8주의 휴약기간이 경과된 후 치료를 재개해야 한다.

이 약은 기형아 유발성(최기형성)이 매우 높으므로 임부 또는 임신 가능성이 있는 모든 여성에게 금기이다. 

치료 도중 임신할 경우에는 투여용량 및 기간에 관계 없이 기형하 유발 가능성이 매우 높다. 따라서 환자는 다음의 모든 조건을 갖춰야 한다.

이 약의 투여로 발생할 수 있는 기형아 유발성(최기형성)을 최소화하기 위해 임신예방프로그램을 실시해야 하며 처방하고자 하는 의사와 조제하고자 하는 약사는 제조사로부터 이 프로그램에 대한 자세한 정보를 받아들여야 한다.

이외의 대부분의 이상반응은 투여량과 관련돼 나타나며 적정량 투여 시 내약성은 양호하다. 

주로 비타민 A 과다증과 관련된 증상으로 점막건조증, 피부건조, 가려움, 비강건조, 구순건조, 안건조 등이 나타날 수 있으며 비점막 건조에 의한 비출혈, 인두점막 건조에 따른 목 쉼 현상, 안건조로 인한 결막염(약 40%), 가역성 각막혼탁 등이 나타날 수 있다. 

△문헌 조사
→Isotretinoin과 같은 레티노이드(비타민 A(레티놀) 골격이 있는 화합물의 총칭)는 피지 생성과 피지선 크기를 감소시켜 여드름의 발병기전에 영향을 미친다. 

그러나 isotretinoin은 피부, 점막, 머리카락에 원치 않는 이상반응을 나타내기도 한다. 

피부의 건조함, 홍조, 상처 경향 증가, 점막의 염증, 건조증, 모발 손실(탈모), 머리카락이 얇아지는 현상, 관절과 근육 통증, 트렌스아미나제, 빌리루빈, 알카라인 포스페이트, 중성지방, 콜레스테롤, 적혈구 침강률 등의 상승이 나타날 수 있으며 혈구수에 변화가 생길 수도 있다. 

Isotretinoin의 내약성은 용량과 밀접하게 연관돼 있다. 1일 kg당 0.5mg을 초과해 복용했을 때 피부와 점막의 병변이 거의 모든 환자에게서 나타났다. 

특히 피부, 점막, 머리카락 등에 미치는 영향을 보다 구체적으로 알아보기 위해 진행한 연구가 있다. 18~27세(평균 21.2세)의 환자 30명(여성 15명, 남성 15명)을 대상으로 했으며 이들은 각각 구진농포성(papulopustular) 여드름 7명, 응괴성(conglobate) 여드름 10명, 화농성(phlegmonosa) 여드름 13명으로 분류됐다. 

절반은 경구 항생제나 국소용 치료제를 사용한 경험이 있었으나 결과가 만족스럽지 않았다. 환자들은 연구 기간 동안 피임을 확실히 하겠다는 동의서를 제출했으며 절차에 잘 따랐다. 

1일 0.5~1.0mg/kg의 isotretinoin을 5~7개월간 복용했으며 누적 복용량은 120~150mg/kg 정도였다. 

치료를 시작하기 전과 치료가 끝난 후 피부의 생물?물리학적 요소와 머리카락 성장에 대한 변수를 측정했다. 

피부의 생물?물리학적 변화를 평가할 수 있는 변수로 피부의 피지 함유량, 피부수분도(stratum corneum hydration), 경피 수분 손실 점수(transepidermal water loss value, TEWL), 피부 홍반의 심각도, 피부의 pH 등이 측정됐다. 

머리카락에 미치는 영향은 3일 간격으로 2번에 걸쳐 비침습적 방법으로 평가했는데 첫 번째 방문 시 오른쪽 정수리부분에서 1.8㎠ 정도의 부위에서 머리카락을 깎아냈다. 

3일 후 두 번째 방문에서는 머리카락을 검정색으로 염색했다. 알코올을 함유한 제제로 염색약을 씻어낸 후 0.73cm2 정도의 축축해진 두피 부분을 20배율로 확대해 전문 프로그램으로 관찰했다. 

머리카락 성장에 미치는 영향은 총 모발 수, 밀도(1/cm2), 성장기(anagen) 모발의 비율(%)을 변수로 해 평가했다.

결과적으로 피부에 대한 모든 생물물리적 변수는 통계적으로 유의한 변화를 보였다(p<0.001). 피부의 피지 함유량은 ㎠ 당 239.6±28.8 mg에서 108.5±27.9 mg으로 유의하게 감소했다. 

피부수분도는 56.9±6.84에서 42.8±8.36으로 감소했으며 경피 수분 손실 점수는 시간당 12.4±3.56 g/㎡에서 19.8±4.88 g/㎡으로 증가했다. 홍반 정도는 333.2±67.2 U에서 416.9±71.7 U로 증가했으며 피부의 pH 또한 5.36±0.39에서 5.98±0.28로 유의하게 증가했다.
Isotretinoin 치료 전 정해진 면적에서 머리카락의 수는 141~379(평균 245.3±58)개 정도였으며 밀도는 193.6~520.3(평균 336.6±79.5/cm)의 범위에 있었다. 

성장기에 있는 모발은 61.2~86.5%(평균 73±6.31%)의 비율을 나타냈다. 치료를 마치고 검사한 결과 머리카락의 수는 123~394(평균 231.9±56.7)개, 밀도는 181.3~472.2(평균 326±76.6/cm), 성장기 모발의 비율은 60.3~83.7%(평균 71.4±6.34%)로 모두 통계적으로 유의하게 감소했다.

[Małgorzata L. Kmie?, Anna Pajor, & Gra?yna Broniarczyk-Dyła. (2013). Evaluation of biophysical skin parameters and assessment of hair growth in patients with acne treated with isotretinoin. Postepy Dermatol Alergol. Dec; 30(6): 343-349.]

→여드름은 매우 흔한 피부 질환으로서 청소년 인구의 83~95%에게 영향을 미칠 수 있다. 수 년 동안 음식물 섭취와 여드름의 관계에 대한 연구가 진행됐는데 특히 당 지수가 높은 음식물을 섭취할 때 여드름이 발생할 가능성이 높아졌다. 

또한 여러 종류의 비타민 보충제에 대해서도 연구됐는데 특히 비타민 B12(cyanocobalamin) 등이 기존의 여드름을 악화시킬 수 있으며 여드름성 발진을 일으킬 수 있다. 

최근 연구에서는 여드름 치료를 위해 경구 isotretinoin 복용 시 비타민 B12와 엽산(folic acid)의 농도가 감소하는 것으로 나타나 isotretinoin 치료 시 비타민 보충제의 필요성에 대해 대조적인 견해들이 존재한다. 

비타민 B12와 엽산은 서로 연결된 대사과정을 거치며 인체의 다양한 대사 경로에서 중요한 역할을 한다. 비타민 B12와 엽산이 결핍될 경우 심혈관계, 신경계, 정신계, 혈액, 위장관계, 근골격계와 면역계에서 이상이 발생할 수 있다.

2011년 2월부터 2012년 3월까지 중등 또는 심각한 여드름으로 인해 6개월간 isotretinoin 치료를 받은 환자 120명(여성 98명, 남성 22명, 연령대 18~40세, 평균연령 20세)을 대상으로 같은 기간 동안 100명(여성 79명, 남성 21명, 연령대 18~40세, 평균연령 21세)의 건강한 사람으로 구성된 대조군과 비교해 실험한 결과 환자의 연령과 성별 측면에서는 환자와 대조군 간 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다.

Isotretinoin 투여 전 환자군과 대조군의 비타민 B12와 엽산 농도는 <표1>과 같았다. 이 때 환자군에서 비타민 B12의 농도가 유의하게 높았다.

(비타민 B12 정상범위: 197~866 pg/mL, 엽산 정상범위: 3.1~17.5 ng/mL, P<0.05: 통계적으로 유의함)

Isotretinoin 치료 후 환자의 비타민 B12와 엽산 수치는 <표2>와 같이 변화했다. 비타민 B12는 중간값이 278.85에서 255.05로 감소했고 엽산의 중간값은 7.61에서 7.51로 감소했다. 또한 SGOT, SGPT, ALP, GGT, 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, VLDL 콜레스테롤, 중성지방이 모두 증가했으며 HDL이 감소했다.

치료 전 환자군에서 비타민 B12의 농도가 높다는 것은 비타민 B12가 여드름 발생과 관련이 있음을 시사한다. 

그러나 비타민 B12와 엽산은 호모시스테인의 대사 경로와도 관련이 있다. 비타민 B12와 엽산은 메틸전달효소(methyltransferase)의 공동보조인자(cofactor)로서 결핍 시 고호모시스테인혈증(hyperhomocysteinemia)이 나타날 수 있다.

Isotretinoin을 장기 복용해 비타민 B12와 엽산 결핍에 의해 신경정신병 및 폐색성 혈관질환의 위험이 높아질 경우 비타민 B12와 엽산 치료가 필요할 수 있으며 이 때 전문가의 면밀한 관찰과 평가가 필요하다.

[Gokalp H, Bulur I & Gurer M A. (2014). Decreased vitamin B12 and folic acid concentrations in acne patients after isotretinoin therapy: A controlled study. Indian J Dermatol;59:630.]

→피부질환과 모발 손실(탈모)에는 미량영양소가 매우 중요하다.
미량영양소는 정상적인 모낭 주기에서 중요한 역할을 하며 세포 교체, 모근구(follicle bulb) 기질세포의 빠른 세포분열 등에 영향을 미친다. 

사람의 두피에는 약 10만개의 모낭이 있으며 이 중 90%가 성장기에 속해 있고 단백질, 비타민, 미네랄 등 필수적인 요소들을 필요로 한다.

비타민 A를 너무 많이 섭취하거나 과잉 보충하면 탈모가 발생할 수 있다. 일반적으로 지용성 비타민 A는 간에 저장되며 비타민 A의 분산은 불활성 대사체와 활성 대사체 사이의 단백 동화 및 이화 작용에 의해 엄격하게 조절된다. 

비타민 A가 너무 많으면 수송 시스템의 용량이 초과돼 비타민 A가 순환계로 흘러갈 수 있다. 따라서 모발의 건강을 위해서는 항상성을 유지하고 활성 대사체 농도가 적절하게 유지돼야 한다.

비타민 B군과 탈모의 관계에 대해서는 많은 연구가 이뤄져 있지 않다. 그러나 비타민 B12와 엽산은 핵산 생산에서 중요한 역할을 하는데 이를 통해 증식성이 높은 모낭에서도 이들이 영향을 미칠 것이라고 유추할 수 있다.

[Hind M. Almohanna, et al. (2019). The Role of Vitamins and Minerals in Hair Loss: A Review. Dermatol Ther (Heidelb). Mar; 9(1):51-70.]

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