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둘라글루타이드 투여 후 급성췌장염 이상사례 발생

2020-09-21 05:50:03 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유한다.

·나이·성별: 57세 여성
·현재 병력: 제2형 당뇨병, 이상지질혈증
·과거 병력: N/A
·진료 과목: 내과
·투여 목적: 혈당 조절을 위해 투여
?의심 약물: 둘라글루타이드 0.75mg(dulaglutide)
·병용 약물: 티옥트산600mg(thioctic acid), 페노피브레이트160mg(fenofibrate), 피타바스타틴2mg(pitavastatin), 메트포르민염산염500mg(metformin hydrochloride), 인슐린글라진 10.91mg/mL(insulin glargine)
·이상사례: 급성췌장염
·투약 시작일: 약 2~3개월 전
·발현 시점: 최근(약물 복용 약 2~3개월 후)
·조치 사항: 둘라글루타이드 처방을 중지했으며 인슐린글라진을 증량함
·이상사례 경과: N/A
?사후 조치: 지역의약품안전센터에 이상사례 보고함

이상사례 보고 상세 내용
제2형 당뇨병, 이상지질혈증을 앓고 있는 57세 여성이 약 2~3개월 전인 6월부터 둘라글루타이드(트루리시티®)0.75mg(dulaglutide) 투여를 시작했다. 

이후 심한 울렁거림을 느껴 병원 진료 시 상담했으나 울렁거림은 둘라글루타이드 투여 후 나타날 수 있는 흔한 이상반응이므로 시간이 지남에 따라 적응이 될 것이라는 답변을 들었다. 

이후 환자는 급성췌장염 진단을 받았고 췌장점액성낭종으로 악성 가능성도 있다고 한다. 환자는 주변으로부터 둘라글루타이드 투여 후 췌장염이 발생할 수 있다는 이야기를 들었고 이에 둘라글루타이드를 급성췌장염 발병 원인으로 의심하고 있다.

현재 환자는 둘라글루타이드 투여를 중단했으며 인슐린글라진(insulin glargine)을 증량한 상태이다.

평가의견 및 참고사항
△인과성 평가
지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 ‘가능함(possible)’으로 했다.
1. WHO-UMC 평가기준 ‘가능함(possible)’입니다.
① 약물투여와 이상사례 발생 간 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 증상일 가능성을 배제할 수 없으며
③ 약물 투여 중단 시 및 재투여 시의 임상 반응에 대한 정보가 없으므로 ‘가능함’으로 평가한다.

2. [가능함] 둘라글루타이드(dulaglutide) 투여 후 드물게 급성췌장염이 발생할 수 있다. GLP-1 유사체는 선방세포 비대, 염증성 사이토카인 유도, 췌장 혈관 손상 유발 등의 메커니즘으로 췌장을 손상시킬 수 있다. 이 약의 투여를 시작한 후 환자에게서 지속적인 중증의 복통을 보이는 췌장염 징후 및 증상이 있는지 신중하게 관찰해야하며 췌장염이 의심되면 즉시 이 약의 투여를 중단해야 한다.

3. [가능함] 페노피브레이트(fenofibrate) 복용 후 췌장염 발생이 보고된 바 있다. 이는 중증의 고중성지방혈증 환자에서의 치료 실패, 췌장 효소가 증가한 환자 또는 담관 폐색을 동반하는 담도 결석, 담즙 침전물 형성 등에 의한 2차적 현상일 수 있다.

△상세 사항
둘라글루타이드(dulaglutide)는 글루카곤양 펩티드-1 유사체/수용체 작용제(glucagon like peptide-1, 이하 GLP-1 유사체)이다. 

위장관에서 음식물이 소화돼 영양분이 흡수되는 과정에서 인슐린 분비를 증가시키기 위해 인크레틴(incretin)이라는 장호르몬이 분비되는데 인크레틴은 크게 GLP-1과 GIP(glucose-dependent insuli-ntropic polypeptide, 과거 gastric inhibitory polypeptide)로 나눌 수 있으며 이 중 GLP-1이 제2형 당뇨병에 효과가 있다.

GLP-1은 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 분비를 억제하여 식후혈당 증가를 막을 수 있다. GLP-1은 DPP-4(dipeptidyl pept-idese-4)라는 효소에 의해 효과가 감소하므로 GLP-1 유사체와 DPP-4 억제제가 인크레틴을 이용한 당뇨병 치료제로 개발됐다.

특히 둘라글루타이드 주사제는 1주일에 1회 투여하므로 편리하여 복약이행도가 높다. 저혈당 위험이 낮으며 체중 감소에도 도움이 된다. 

이러한 장점 때문에 둘라글루타이드의 사용량은 지속적으로 크게 증가하고 있다. 그러나 동물실험에서 갑상선 C세포 종양 발생률을 증가시켰으므로 갑상선 수질암의 개인 또는 가족력이 있는 환자에게는 금기이다. 사용 시 환자에게 갑상선 수질암의 위험을 알려야 하며 목의 종괴, 연하곤란, 호흡곤란, 지속적인 쉰 소리 등 갑상선 암의 증상에 대해서도 알려야 한다. 

또한 이 약의 투여 시작 후 환자에게서 중증의 복통을 보이는 췌장염의 징후 및 증상이 있는지 신중하게 관찰해야 한다. 

복통의 경우 구토를 동반하기도 하며 등통증으로 확산되기도 한다. 췌장염이 의심되면 즉시 이 약의 투여를 중단하고 췌장염이 확진되면 다시 투여해서는 안된다. 과거에 췌장염의 병력이 있는 환자에 대해서는 다른 항당뇨 치료제를 고려하도록 한다.

둘라글루타이드는 사이토카인 유도, 췌장 혈관 손상 유발 등의 메커니즘으로 췌장을 손상시킬 수 있다. 

이 약의 투여를 시작한 후 환자에게서 지속적인 중증의 복통을 보이는 췌장염 징후 및 증상이 있는지 신중하게 관찰해야 한다. 또한 투여 후 매우 흔하게(≥1/10) 발생한 이상반응으로 저혈당(경구 혈당강하제 병용 시), 구역, 설사, 구토, 복통 등이 있었다.


△문헌조사
→인크레틴 관련 당뇨병 치료제는 GLP-1 유사체와 DPP-4 억제제가 있다. 각각 2005년(엑세나타이드(exenatide)), 2006년(시타글립틴(sitagliptin))에 FDA의 승인을 받았으며 점차 널리 사용돼 왔다.

DPP-4 억제제는 인크레틴 자체의 활성을 강화시키는 반면 GLP-1 유사체는 GLP-1 수용체를 자극해 약효를 나타낸다. 

특히 GLP-1 유사체는 위배출을 지연시키고 포만감을 유지시켜주므로 체중 감소와 연결된다. GLP-1 유사체 복용 후 흔히 위장관계 이상반응이 나타날 수 있으나 이는 2~4주 후 자연적으로 사라진다. 

드물지만 인크레틴 관련 제제의 심각한 이상반응으로 급성췌장염이 나타날 수 있다. 인크레틴 관련 제제의 시판 후 조사에서 급성췌장염 사례가 보고됨에 따라 FDA는 라벨에 경고를 추가했다. 

일부 코호트 조사에서 인크레틴 관련 제제의 급성췌장염 발생 가능성이 제기된 바 있으며 이 주제에 대해서는 광범위하게 논의돼 왔다. 초기에 급성췌장염 위험 증가와 관련있는 것으로 보고된 약물은 DPP-4 억제제인 시타글립틴과 GLP-1 유사체인 엑세나타이드였다. 

급성췌장염은 인크레틴 관련 제제의 흔한 이상반응으로 여겨졌으며 GLP-1이 외분비성 췌장에 전염증/증식성(proinflammatory/proliferative) 작용을 하여 급성췌장염을 일으키는 것으로 알려졌다. 

그러나 현재까지 이뤄진 연구들을 메타분석했을 때 인크레틴 관련 제제, 특히 GLP-1 유사체는 급성췌장염 발생 위험을 크게 증가시키지 않았다고 한다.

한편 GLP-1 유사체인 리라글루타이드(liraglutide)와 급성췌장염의 관계에 대한 연구에서 새로운 증거가 나타났다. 

급?만성췌장염 병력이 없는 5358명(1723명은 정상혈당, 2789명은 당뇨 전단계, 846명은 제2형 당뇨병)을 대상으로 한 무작위 위약대조임상시험에서 3302명에게 리라글루타이드 3.0mg, 모두 당뇨병 환자로 이뤄진 211명에게 리라글루타이드 1.8mg, 1845명에게 위약을 투여한 후 56주 동안 이들의 아밀라아제와 리파아제 활성 및 급성췌장염 발병에 대해 관찰했다. 

결과적으로 리라글루타이드 3.0mg 투여군은 위약군보다 아밀라아제 평균 농도가 7%, 리파아제 평균 활성 수준이 31% 증가했으며 리라글루타이드 1.8mg 투여군 에서도 비슷한 수준의 증가가 나타났다. 

특히 일부 환자들에게서는 아밀라아제와 리파아제 농도가 정상 상한치의 3배 이상 상승했으며 약물 중단 후 정상으로 회복됐다.

리라글루타이드 3.0mg 투여군 중 12명에게서 급성췌장염이 발생했는데 9명은 약물투여기간 중, 3명은 약물투여기간이 끝난 후 발병했다.

반면 위약군에서는 1건의 급성췌장염 발생이 보고됐다. 급성췌장염이 발생한 12명 중 5명에게서 담석이 발견됐으며 아밀라아제/리파아제 증가와 급성췌장염은 관련이 없었다. 

GLP-1 유사체가 급성췌장염을 발생시키는 원리에 대해서는 명확히 밝혀지지 않았으나 몇 가지 가설이 있는데, 그 중 한 가지는 담석과 관련된 것이다. GLP-1은 위장관 움직임을 억제하므로 쓸개 및 쓸개관의 운동성 또한 억제될 수 있으며 이로 인해 담석이 생성될 수 있다. 담석은 급성췌장염의 주된 발병 원인 중 하나이다.

[Yoshifumi Saisho. (2018). Incretin-based therapy and pancreatitis: accumulating evidence and unresolved questions. Ann Transl Med. 2018 Apr; 6(7): 131. doi: 10.21037/atm.2018.02.24]

→둘라글루타이드는 1주일에 1회 투여하는 편리한 당뇨병 치료제로서 사용이 지속적으로 확산돼 왔다. 

둘라글루타이드의 효능과 안전성은 다른 GLP-1 유사체와 비슷하다. 둘라글루타이드는 당화 혈색소(A1c), 공복 및 식후 혈당을 감소시키고 체중 감소에 효과가 있으며 제2형 당뇨병의 1,2,3차 치료제로 사용된다. 

또한 β-세포 기능을 개선시키고 혈압 강하, 지질 수준 개선 등 심혈관계 기능에 도움을 줄 수 있다. 둘라글루타이드는 다른 GLP-1 유사체에 비해 저혈당 위험이 낮지만 일시적인 위장관계 이상반응 및 췌장염의 잠재적인 위험성은 다른 GLP-1 유사체와 동일하게 존재한다.

췌장염은 모든 인크레틴 관련 제제에서 나타날 수 있는 문제인데 2013년 3월 미국 FDA는 이 제제들의 췌장염 위험에 대한 안전성 정보를 발표했다. 

이 발표는 엑세나타이드와 시타글립틴의 시판 후 조사에서 보고된 급성췌장염 사례와 인구기반의 사례-대조 연구 결과에 의한 것이다. 

그러나 이후에 이뤄진 메타 분석들에서 인크레틴 제제와 급성췌장염 발생과는 큰 관련성이 없었으며 현재까지 보고된 사례의 수도 많지 않으므로 인크레틴 제제와 급성췌장염의 관계에 대해서는 보다 많은 연구가 필요하다. 또한 제2형 당뇨병 자체로 인해 급성췌장염 발생 위험이 증가할 수 있으며 메타분석 결과 상대위험도(relative risk, RR)는 1.8(P=0.000)이었다.

FDA는 안전성 정보 발표와 함께 이들 제제로 인한 잠재적 위험을 모니터링하고 감소시키기 위해 GLP-1 유사체 약물들의 시판 후 조사에서 췌장염 및 갑상선 수질 암종에 대한 위험 평가와 완화 전략을 수행할 것을 의무화했다.

[Edwards, K., & Minze, M. (2015). Dulaglutide: an evidence-based review of its potential in the treatment of type 2 diabetes. Core Evidence, 11. doi:10.2147/ce.s55944]

→제2형 당뇨를 앓고 있는 67세 백인 남성은 3개월 전까지 10년 동안 경구혈당강하제를 복용해왔다. 

환자는 3개월 전 GLP-1 유사체인 릭시세나타이드(lixisenatide) 10mg을 1일 1회 추가 투여했고 이후 진행성 복부 통증과 구토가 나타났다. 

환자의 혈중 리파아제 및 아밀라아제 농도는 상승했고 초음파와 단층촬영을 통해 췌장과 췌장주변의 지방세포 염증을 발견했다. GLP-1 유사체 투여를 중지하고 지지요법(supportive treatment)을 시행하자 환자는 5일 후 회복됐다.

인크레틴(췌장의 β-세포에서 인슐린을 생산해 혈당을 낮추는 물질)은 췌장염과 관련 있는 것으로 여겨지며 미국 FDA에서 200명을 대상으로 진행한 메타분석 결과 인크레틴 관련 제제와 췌장염 또는 췌장암의 관련성은 작지만 존재하는 것으로 나타났다.

GLP-1 유사체의 뛰어난 효능과 안전성을 고려할 때 췌장염 위험은 약물 선택 시 고려되지 않을 수 있다. 그러나 GLP-1 유사체에 의한 급성췌장염은 일반적인 췌장염 증상과 다소 다르며 자기제한적인 특성(자발적으로 치유됨)을 가지고 있으므로 인지해 보고하는 비율이 실제보다 훨씬 낮을 수 있다. 따라서 GLP-1 유사체와 급성췌장염 발생 관련성에 대해 보다 많은 관심을 갖고 적극적으로 약물감시활동과 보고를 할 필요가 있다.

[Bogdan Augustin Chis & Daniela Fodor. (2018). Acute pancreatitis during GLP-1 receptor agonist treatment. A case report. Clujul Med. 2018; 91(1): 117-119. Published online 2018 Jan 15. doi: 10.15386/cjmed-804]

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