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퍼슨 포비딘

클로르페니라민 복용 후 기억상실 이상사례 발생

2021-01-18 05:50:13 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유합니다. 해당 사례는 대구 행복약국 이혜영 약사님의 보고에 대한 평가 내용입니다.


이상사례 보고 상세 내용
55세 여성 환자가 카타르성(다량의 점액을 혼합한 삼출액이 점막표면에 흘러나오는 점액분비항진 상태) 후두염 및 감기 증상 완화를 위해 세푸록심(cefuroxime), 베포타스틴(bepotastine), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)을 복용중이었으며 클로르페니라민(chlorpheniramine)·디히드로코데인(dihydrocodeine)·메틸에페드린(methylephedrine)·구아이페네신(guaifenesin) 복합정제(e.g., 코푸정®, 코대원정®, 코데날정®등)와 클로르페니라민·디히드로코데인·메틸에페드린·염화암모늄(ammonium chloride) 복합시럽제(e.g., 코푸시럽®, 코대원포르테시럽®, 코데날시럽®, 코푸진시럽®, 코포나시럽® 등)를 추가로 처방받았다.

복약상담 시 복합정제와 복합시럽제를 간격을 두고 복용하도록 안내했으나 환자는 동시에 복용했고 이후 3시간 가량의 기억을 상실했다. 

환자는 병원에 다녀온 것조차 기억하지 못했다. 평소에 기억력이 감퇴되는 현상은 없었다고 한다.

평가 의견 및 참고 사항
인과성 평가
→지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 ‘가능함(possible)’으로 했다.
1. WHO-UMC 평가기준 ‘가능함(possible)’이다.
① 약물투여와 이상사례 발생 간 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 증상일 가능성을 배제할 수 없으며
③ 약물 투여 중단 시 및 재투여 시의 임상 반응에 대한 정보가 없으므로 ‘가능함’으로 평가한다.

2. [가능함] 해당 복합정제 및 복합시럽제 복용 후 정신신경계 이상반응으로 어지럼, 불안, 떨림, 불면, 졸음, 진정, 신경과민, 두통, 초조감, 복시, 이명, 전정장애, 이상황홀감, 정서불안, 진전, 신경염, 협조이상, 감각이상, 흐린시력, 집중력감소, 권태감, 경련, 착란 등이 나타날 수 있다.

상세 사항
클로르페니라민·디히드로코데인·메틸에페드린(+구아이페네신 또는 염화암모늄) 복합제는 기침, 가래 증상 치료에 사용된다.


중증의 호흡 억제 위험이 증가할 수 있으므로 18세 미만의 비만, 폐색성 수면 무호흡증후군 또는 중증 폐질환을 가진 환자에게는 투여를 피해야 한다.

특히 코데인은 체내에서 모르핀으로 전환되는데 모르핀으로 인한 이상반응은 모든 연령에서 발생 가능하나 12세 미만의 경우 전환 양상이 더 가변적이고 예측하기 어려우므로 이상반응 발생 위험이 높다. 

따라서 디히드로코데인 함유 의약품은 12세 미만에게 금기이다.

또한 코데인이 모르핀으로 빨리 대사되는 초고속 대사자는 연령에 관계없이 코데인 함유 의약품을 사용하지 않으며, 수유부의 경우 모유를 통해 아기에게 코데인이 전달될 수 있으므로 코데인 함유 의약품을 복용하지 않도록 한다.

다른 진해거담제, 감기약, 항히스타민제, 진정제 등과 병용투여하지 않으며 알코올, 중추신경억제제와 병용 시 졸음을 유발할 수 있다. 

복용하는 동안 졸음이 오는 경우가 있으므로 자동차 운전 또는 기계류의 운전 조작을 피하도록 하며 과량투여하거나 장기 연용하지 않도록 한다.

특히 제 1세대 항히스타민제인 클로르페니라민은 항콜린 효과를 가지고 있으며 항콜린 효과를 보이는 약물의 경우 치매 발생 위험 등 인지 장애, 졸림, 구강 건조증, 요폐(urinary retention) 등의 이상반응을 유발할 수 있다.

문헌조사
→항콜린제는 위경련, 궤양, 멀미, 요실금 등의 치료에 사용되는데 노인 환자가 복용하는 경우 사고 능력이 저하될 수 있다.

미국에서 평균 연령 75세의 가톨릭 성직자 870명을 대상으로 항콜린제 복용 효과를 조사한 결과, 평균 7.8년 동안 679명이 항콜린 효과가 있는 약물을 복용했고 이들의 인지 기능은 약물을 복용하지 않은 대조군에 비해 1.5배 빠르게 감소했다.

과민성 방광 치료제나 강력한 항콜린제로 알려진 파킨슨병 치료제 외에도 와파린(warfarin), 푸로세미드(furosemide), 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 라니티딘(ranitidine) 등이 약한 콜린 억제 효과를 지니는 등 인지하지 못한 약물 중에서도 항콜린 효과를 지닌 약물이 많이 있다. 

보건의료전문가와 환자들은 항콜린제 투여 후 나타날 수 있는 기억 장애, 인지 기능 감소 등을 고려할 필요가 있겠다.

[Jack Tsao. American Academy of Neurology 60th Annual Meeting: Abstract S51.001. Presented April 17, 2008.]

→벤조디아제핀, 항히스타민제, 삼환계 항우울제는 낙상, 골절, 자동차 사고 등으로 이어질 수 있는 혼돈, 불명확한 사고, 기억 상실 등을 유발할 수 있으므로 노인 환자에게 부적절한 약물로 알려져 있다. 

특히 벤조디아제핀과 항콜린제는 용량과 사용 기간에 비례해 치매 발생 위험을 증가시킬 수 있다.

항콜린제와 벤조디아제핀은 모두 신경전달물질의 활동에 영향을 주는데 각각 다른 방식으로 작용한다.

항콜린제는 뇌에서 학습과 기억에 관여하는 아세틸콜린의 작용을 차단하며, 신체의 다른 부분에서는 혈관, 기도, 심혈관계와 소화기계 등의 이완, 수축을 조절하는 자율 신경을 자극한다. 

일부 항히스타민제, 삼환계 항우울제, 과민성 방광 치료제와 수면제 등이 강력한 콜린 억제 약물에 포함된다.

벤조디아제핀은 GABA(gamma-aminobutyric acid)의 효과를 더욱 강력하게 만들어 뇌에서 뉴런의 작용을 늦춘다. 

따라서 불안이 진정되고 수면을 돕게 되는데, 이는 또한 인지 기능 감소와 관련이 있다.

아래의 <표1>은 치매 발생 위험을 증가시키는 약물과 이를 대체할 수 있는 약물을 간략하게 정리한 것이다.

[“Two types of drugs you may want to avoid for the sake of your brain", Harvard health publishing, last modified Jul 6. 2020, accessed Jan13. 2021, https://www.health.harvard.edu/mind-and-mood/two-types-of-drugs-you-may-want-to-avoid-for-the-sake-of-your-brain]

→항콜린제는 노년층의 약 8~37%에서 사용되고 있으며 급성 인지 기능(e.g., 작업 기억, 주의력, 정신운동 속도 등) 장애를 유발하는 것으로 잘 알려져 있다.

노인 환자는 나이에 따른 약동·약력학적 변화에 의해 뇌의 아세틸콜린 매개성 전달이 감소하고 혈액-뇌 장벽 투과성이 증가해, 항콜린성 제제에 대한 중추신경계의 민감성이 증가할 수 있다.

일반적으로 항콜린제에 의한 인지 기능 장애는 약물 투여 중단 시 가역적으로 회복되는 것으로 알려져 있으나 경미한 인지 장애, 치매와 같은 지속적인 인지 기능 장애를 유발할 수도 있다.

미국 시애틀에서 65세 이상의 치매가 없는 환자 3434명을 대상으로 10년 이상에 걸쳐 전향적 코호트 연구를 시행한 결과, 항콜린제에 대한 노출이 증가할수록 치매 발생률이 증가했다.

가장 많이 사용한 항콜린제는 삼환계 항우울제, 제 1세대 항히스타민제, 방광에 적용되는 항무스카린성 제제였으며 각 계열에서 가장 많이 사용된 성분은 독세핀, 클로르페니라민, 옥시부티닌이었다. 

노인 환자에게 항콜린제를 처방하는 경우 치매 발생 위험을 고려해 대안을 찾는 것이 좋겠으며 대안이 없는 경우 가장 낮은 유효 용량을 사용하고 효과가 없으면 약물을 중단해야 한다.

특히 처방전 없이 구입할 수 있는(클로르페니라민을 포함한) 항콜린제의 잠재적인 위험에 대해 인지하고 환자에게 알리도록 하며, 가능한 한 대체 약물을 사용하도록 권고하는 것이 좋겠다.

[Gray SL, Anderson ML, Dublin S, et al. (2015). Cumulative Use of Strong Anticholinergics and Incident Dementia: A Prospective Cohort Study. JAMA Intern Med. 175(3):401-407. doi:10.1001/jamainternmed.2014.7663]

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