팜리서치 배너 장안에화제 59초 복약상담
디어미순 런칭 캠페인 탁센 순발력 테스트 탁센 웹툰복약상담
  • HOME
  • 대한약사저널
  • 의약품 이상사례
퍼슨 포비딘

니페디핀 복용 후 혈당상승 이상사례 발생

2021-03-02 05:50:14 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유합니다. 해당 사례는 부산 스타약국 박주현 약사님의 보고에 대한 평가 내용입니다.


이상사례 보고 상세 내용
임신 중인 32세 여성이 임신성 당뇨병을 진단받았으며 적극적인 치료가 필요한 상황은 아니다. 

환자는 매일 식사 2시간 후 혈당 측정을 빠짐 없이 하고 있었다.

최근, 출산 예정일이 한참 남은 상태임에도[임신 제2삼분기(15~28주)] 배가 뭉치고 자궁조기수축에 의한 통증이 발생해 병원에서 니페디핀 30mg을 1일 2회 투여하도록 처방받았다[허가외 사용(off-label)]. 

환자는 식사 후 니페디핀을 복용했고 2시간 후 혈당 측정 시 혈당이 평소보다 높게 나오는 경험을 했다. 

연달아 2회 이상 이러한 경험을 한 후 니페디핀을 복용 시간을 조절해, 식사 후가 아닌 혈당 측정 후에 니페디핀을 복용해 봤다. 

그러자 이후로는 식사 후 2시간 혈당 측정에서 문제가 나타나지 않았다. 환자는 다음 번 진료 시까지 이와 같이 시간을 조절해 니페디핀을 복용하려는 계획을 가지고 있다.

평가 의견 및 참고 사항
인과성 평가
→지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 ‘상당히 확실함(probable)’으로 했다.

1. WHO-UMC 평가기준 ‘상당히 확실함(probable)’이다.
① 약물투여와 이상사례 발생 간에 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 것으로 보이지 않으며
③ 약물 복용을 중단하거나 용량을 감량했을 때(복용 시간을 조절) 증상이 호전되는 임상적 변화가 있었으며
④ 재투여 시 임상반응에 대한 정보는 없으므로 ‘상당히 확실함’으로 평가한다.

2. [상당히 확실함] 니페디핀 복용 후 드물게(0.01~0.1%) 고혈당이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 해야 하며, 이러한 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지해야 한다. 이 약은 당뇨병 환자에게 신중히 투여해야 한다.

3. [가능함] 미분화프로게스테론 질좌제의 경우 에스트로겐-프로게스틴 병용투여 환자 중 적은 수의 환자에게서 포도당 내성의 감소가 관찰된 바 있다. 이 기전은 알려져 있지 않으나 당뇨환자 중에서 프로게스테론 치료를 받는 환자는 주의 깊게 관찰하도록 한다.

상세 사항
니페디핀은 주로 관동맥심질환(만성안정형협심증), 고혈압 치료에 사용되는 디하이드로피리딘(dihydropyridine) 계열의 칼슘채널차단제로서 초기에는 30mg 또는 60mg을 1일 1회, 7~14일간 투여하고 환자의 상태를 살핀 후 혈압을 조사해 용량을 높이게 된다. 

약물의 혈중농도는 복용 후 둘째날부터 안정상태에 도달하므로 환자의 상황을 자주 측정해 적정기간을 단축할 수 있으며 최고 120mg을 초과하지 않도록 한다.

니페디핀은 또한 허가외 사용으로 자궁수축억제(tocolysis) 목적으로도 사용된다. 니페디핀은 칼슘채널차단을 통해 자궁수축을 억제해 조기 출산을 연기시킬 수 있다. 

칼슘채널차단제 중 자궁수축억제 목적으로 사용되는 것은 주로 니페디핀이며, 니카르디핀(nicardipine) 또한 정맥주사 또는 경구로 사용될 수 있다. 

다만 니카르디핀을 투여한 환자에게서 저혈압을 제외한 다른 이상반응의 빈도가 니페디핀보다 훨씬 높게 나타났다(31% vs 16%, 저혈압은 니페디핀에서 더 높게 나타남).

Lexicomp®에 의하면 니페디핀을 자궁수축억제 목적으로 투여 시, 일반(속방성)제제는 20~30mg을 초기에 투여하고 최대 48시간까지 3~8시간 간격으로 10~20mg을 투여하게 된다.

니페디핀은 자궁수축의 횟수, 빈도를 감소시킬 수 있으나 개인에 따라 편차가 크고 조기출산을 유의하게 예방할 수 있는 것은 아니다. 

실제로 조기출산 징후가 큰 경우 니페디핀은 며칠 정도 출산날짜를 연기시킬 수 있을 뿐이나, 태아에게는 이 며칠도 매우 중요할 수 있다. 

특히 니페디핀을 스테로이드와 병용하는 경우 48시간이 지나면 스테로이드가 태아의 폐 기능을 향상시켜 생존률을 유의하게 증가시킬 수 있다.

니페디핀을 자궁수축억제 목적으로 사용 시 임신기간의 단기(48시간) 연장을 목적으로 하며 유지요법으로 사용하는 경우에는 효과가 없다.

칼슘채널차단제는 일반적으로 내약성이 좋은 약물로 알려져 있으며 자궁수축억제를 위해 투여했을 때 빈번하게 나타난 이상반응은 산모의 일시적인 혈압 저하에 의한 두통이다. 두번째로 많이 보고된 이상반응은 산모의 빈맥(tachycardia)이다.

그 외에 불안감, 구토가 나타날 수 있으며 환자의 10% 미만에서 두근거림(palpitation), 홍조가 나타날 수 있다. 그러나 니페디핀은 태아의 움직임, 심박수, 혈류로 인한 태아 상태의 변화에 영향을 미치지 않으므로 용량을 정할 때 태아의 주수 등을 고려하지 않아도 된다.

니페디핀 투여 후 나타난 심각한 이상반응으로 7명의 임산부에게서 중증의 호흡곤란이 보고된 바 있다. 

이는 임신으로 인해 횡격막이 상승해 폐의 환기 및 관류에 불균형이 발생했기 때문으로 보이는 데, 특히 니페디핀 투여 시 폐의 환기 및 관류 불균형, 호흡곤란이 발생했다. 또한 니페디핀이 산모의 폐부종에 책임이 있다는 보고도 있었다.

[Robert Gaspar & Judit Hajagos-Toth (2013). Calcium Channel Blockers as Tocolytics: Principles of Their Actions, Adverse Effects and Therapeutic Combinations. Pharmaceuticals (Basel). Jun; 6(6): 689-699. Published online 2013 May 23. doi: 10.3390/ph6060689]

문헌 조사

→인슐린 비의존성 당뇨병을 앓고 있는 고혈압 환자 10명을 5명씩 두 그룹으로 나눠, 7일 동안 한 그룹에는 니페디핀 30mg/일을 투여하고 한 그룹에는 투여하지 않았을 때, 니페디핀 투여군에서는 평균 혈압이 감소했으며(102 vs 110mmHg) 공복 혈중 포도당과 혈청 인슐린 농도에는 유의한 차이가 없었다.

그러나 아르기닌(arginine) 5g을 이용해 급성 인슐린 반응을 측정했을 때 니페디핀 투여군에서 인슐린 반응이 유의하게 감소했으며 대조군에서는 변화가 없었다. 

이를 통해 인슐린 비의존성 당뇨병을 앓고 있는 환자에게서 포도당 농도가 높을 때 니페디핀이 인슐린 분비를 방해할 수 있음을 알 수 있다.

체외실험(in vitro)에서 칼슘채널차단제는 췌장의 β세포로 유입되는 칼슘을 저해해 인슐린 분비를 억제했다. 

그러나 실제 사람에게서 니페디핀이 포도당 내성과 인슐린 분비에 미치는 영향에 대해서는 논란이 있어 왔다.

이 연구에서 포도당 농도가 높을 때 니페디핀은 췌장의 β세포 기능에 해로운 영향을 줄 수 있지만, 경증의 고혈당증에서는 크게 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으며, 경구혈당강하제로 치료중인 환자와 식이요법을 잘 이행하고 있는 환자의 혈당에도 영향을 미치지 않았다.

그러나 혈중 포도당 농도가 높은 경우 칼슘채널차단제에 의해 β세포의 작용이 급성으로 심각
하게 약화될 수 있으므로, 인슐린 분비 저하에 의해 혈당의 균형이 깨질 수 있다.

하지만 이러한 효과는 β세포 기능에 덜 민감한 2단계 인슐린 반응에는 영향을 미치지 않았다. 

따라서 니페디핀은 포도당 농도가 높은 경우 빠른 인슐린 분비를 감소시킬 수 있으나 평균 인슐린 농도에는 크게 영향을 주지 않을 것이다.

인슐린 비의존성 당뇨병 환자에게 니페디핀을 사용하는 경우, 특히 대사 조절이 좋지 않은 환자에게서 유의할 필요가 있겠다.

[Krempf, M., Ranganatan, S., Ritz, P., Garnier, J. M., & Charbonnel, B. (1991). Effect of nifedipine on glucose potentiation of the acute insulin response to arginine in non-insulin-dependent diabetics. European Journal of Clinical Pharmacology, 41(5), 411-415. doi:10.1007/bf00626361]

→고혈압 치료제를 장기간 복용했을 때 혈당 증가가 나타날 수 있다.

2002년에 ALLHAT으로 알려진 블럭버스터 임상시험이 시행됐는데 시험 결과 6년간 이뇨제, ACE 억제제, 칼슘채널차단제를 복용한 환자군에서 혈당이 증가했다. 

이뇨제 복용군의 14%, 칼슘채널차단제 복용군의 11%, ACE 억제제 복용군의 9.5%에서 당뇨병이 발생했다.

당뇨병은 심혈관계 질환을 유발할 수 있는 강력한 원인으로서 혈중의 높은 당과 인슐린은 순환기계를 망가뜨리고 고혈압, 심장마비, 뇌졸중, 심부전, 기타 다른 심혈관계 질환 등을 발생시킬 수 있다. 

그러나 ALLHAT 연구에서 눈에 띄었던 부분은 이뇨제인 클로르탈리돈(chlorthalidone)을 복용하던 도중에 당뇨병이 발생한 사람들에게서는 심혈관계 질환이 유의하게 증가하지 않았다는 점이다. 

반면 ACE 억제제 또는 칼슘채널차단제 복용 중 당뇨병이 발생한 환자들에게서는 심장마비 또는 심혈관계 관련 질환으로 사망하는 위험이 증가했다.

이러한 연구 결과는 고혈압 치료제 선택 시 상대적으로 저렴한 이뇨제가 여전히 많은 사람들에게 효과적으로 작용할 수 있음을 시사한다.

[Blood pressure drugs can boost blood sugar, Harvard Health Publishing, last modified Feb. 2007, accessed Feb 24. 2021, https://www.health.harvard.edu/newsletter_article/blood-pressure-drugs-can-boost-blood-sugar]

→칼슘채널차단제에는 페닐알킬아민 계열[e.g., 베라파밀(verapamil)], 벤조치아제핀 계열[e.g., 딜티아젬(diltiazem)], 디하이드로피리딘 계열[e.g., 암로디핀(amlodipine), 니페디핀 등]이 있으며 이들은 구조적으로 다르나 L-type 칼슘채널의 α-서브유닛에 결합한다는 공통점이 있다.

인슐린 분비는 칼슘채널에 의존적인 과정이므로 췌장의 L-type 칼슘채널이 길항될 경우 인슐린 분비에 문제가 생기고 저인슐린혈증, 고혈당증이 나타날 수 있다. 

또한 칼슘채널차단제 과량 복용 시 인슐린 저항성을 유발할 수 있다.

인슐린 분비가 저해되고 인슐린 저항성이 증가하면 고혈당증으로 이어지는데 이는 심각한 칼슘채널차단제 중독증의 전형적인 특징으로 알려져 있다.

칼슘채널차단제는 치료용량에서는 주로 심혈관계에 작용하며 인슐린 분비와 인슐린 저항성에 영향을 미치지 않는다. 그러나 과량 복용 시에는 심혈관계 L-type 칼슘채널에 대한 선택성을 잃고 췌장에까지 작용하게 돼 혈중 포도당을 증가시킬 수 있다.

[Levine, M., Boyer, E. W., Pozner, C. N., Geib, A.-J., Thomsen, T., Mick, N., & Thomas, S. H. (2007). Assessment of hyperglycemia after calcium channel blocker overdoses involving diltiazemverapamil. Critical Care Medicine, 35(9), 2071-2075. doi:10.1097/01.ccm.0000278916.04569.23]

장안에화제 59초 복약상담

장안에화제 59초 복약상담
한국 팜비오 오라팡 광고 오성메디-s

기사의견 달기

※ 다른 사람의 권리를 침해하거나 명예를 훼손하는 댓글은 관련 법률에 의해 제제를 받을 수 있습니다.
※ 타인에게 불쾌감을 주는 욕설 등 비하하는 단어들은 표시가 제한됨을 알려드립니다.
이름 비밀번호 스팸방지코드 새로고침
0/200

관련 기사

더보기

최신 기사

더보기