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아토르바스타틴 복용 후 급성 췌장염 이상사례 발생

2020-02-10 06:00:49 한상인 기자 한상인 기자 hsicam@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유한다.

·나이·성별: 65세 남성 
·현재 병력: 고혈압, 이상지질혈증  
·과거 병력: N/A 
·N진료 과목: 내과 
·투여 목적: 혈압 및 혈중 콜레스테롤 조절 목적 
·의심 약물: 휴텍스아토르바스타틴정(atorvastatin 10 mg) 
·병용 약물: 휴메텍정(olmesartan medoxomil 20 mg), 알포아티 린연질캡슐 (choline alfoscerate 400 mg) 
·이상사례: 급성 췌장염 
·투약 시작일: 최소 1년 이상 복용 중 
·발현 시점: 2019년 12 월 중 발현 
·조치 사항: 응급실에서 치료 후 회복 됐고 환자는 다른 약물을 의 심, 약국에 방문했으나 평가 후 아토르바스타틴을 의심 약물로 보고함 
·이상사례 경과: 치료 후 회복됨 
·사후 조치: 지역의약품안전센터에 이상사례 보고함 

이상사례 보고 상세 내용 
▶65세 남성이 이상지질혈증 고지혈증으로 인해 휴텍스아토르바 스타틴정(atorvastatin 10 mg)을 1일 1회 1년 이상 복용해 오던 중 상세 불명의 심한 흉통과 복통으로 응급실에 내원했다. 검사 후 급성 췌장염 진단을 받았으며 치료 후 회복했다. 
환자는 병원 치료 중 약물에 의한 급성 췌장염 가능성에 대해 인지하고 스스로 콜린알포세레이트를 의심해 약국에 방문 후 상담했으나 아토르바스타틴이 의심약물로 추정돼 이상사례 보고를 했다. 

평가 의견 및 참고 사항 
▶지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 ‘상당히 확실함(probable)’ 으로 했다. 
→1. 한국형 인과성 평가 알고리즘 ver 2.0 기준 ‘가능성 높음 (=상당히 확실함, probable)’이다
① 약물투여와 이상사례 발생의 선후관계가 있고 (+3) 
② 감량 또는 중단을 시행하지 않았으며 (0) 
③ 약물에 의한 이상사례 과거력 정보가 없고 (0) 
④ 병용약물 단독으로 이상사례를 설명할 수 없으며 (+2) 
⑤ 비약물요인에 대한 정보가 없고 (0) 
⑥ 허가사항에 반영돼 있으며 (+3) 
⑦ 약물 재투여 정보가 없고 (0) 
⑧ 유발검사, 약물농도 검사 등 특이적인 검사를 시행하지 않았으므로 (0) 
총 8점이며 이는 ‘가능성 높음(=상당히 확실함, probable, 6~11점 > 70% 구간에 해당한다. 

2. [가능성 높음 ] 아토르바스타틴의 임상시험에서 모든 반응이 인과 관계가 있는 것은 아니지만 이상반응으로 구토, 복부이상, 간염, 췌장염, 담즙울체, 담즙울체성황달, 간기능 검사치이상(혈청 ALT 수치의 상승) 위장염, 장염이 추가로 보고된 바 있다. 

상세 사항 
스타틴(statin) 계열의 약물은 콜레스테롤 합성의 속도조절단계인 HMG-CoA를 메발론산(mevalonic acid)으로 전환시키는 과정에 작용하는 효소인 HMG-CoA 환원효소(3-hydroxyl-3- methylglutaryl-coenzyme A reductase)를 억제해 LDL 콜레스테롤 및 중성지방을 낮추고 HDL 콜레스테롤을 높여 원발성고지혈증 등의 치료에 사용되는 약물이다. 
아토르바스타틴을 투여 전이나 투여 중인 환자는 표준 콜레스테롤 저하식을 해야 하며 하루 중 아무 때나 음식물과 상관없이 투약 할 수 있다. 
복용 후 현저한 크레아티닌키나아제(CK) 레벨 상승이 나타나거나 근육병증으로 진단 또는 의심되는 경우 아토르바스타틴 치료를 중단해야 한다. 
간?담도계 이상반응으로 때때로 간염, 드물게 담즙정체, 매우 드물게 간부전이 나타날 수 있으며 소화기계 이상반응으로 자주 변비, 복부팽만감, 소화불량, 구역, 설사, 때때로 복통, 구토, 트림, 췌장염 등이 나타날 수 있다. 

문헌 조사 
→ 약물 유도성 췌장염은 급성 췌장염 중 1.4~2%를 차지하는 것으로 알려졌으나 이는 과소측정된 수치라는 견해들이 있다. 췌장염과 관 련된 많은 약물 중 특히 statin 계열의 약물 복용 후 급성 췌장염이 발 생했다는 보고가 증가하고 있다. 
5세에 외상성 뇌손상과 복합부분발작, 신장세포 암으로 인해 신 장 부분 절제의 과거 병력이 있는 58세 백인 남성이 실신한 사례가 있 었다. 환자는 지난 한 달간 오른쪽 상복부에서 통증을 느꼈으며 통증 은 점차 악화됐다. 환자는 췌장염 진단을 받았고 과거와 현재 병력 및 상태에 대해 면밀히 검사한 결과 췌장염의 원인으로 valproic acid, omeprazole, simvastatin 세 가지 약물을 의심하게 됐다. 
환자는 6주 전부터 venlafaxine(serotonin과 norepinephrine 재 흡수를 강하게 억제하며 dopamine 재흡수를 약하게 억제)을 복용하고 있었는데 venlafaxine은 simvastatin과 동일한 간효소(CYP3A4)에 의해 광범위하게 대사된다. 
환자는 simvastatin을 10년 이상 복용해왔다. Omeprazole은 CYP2C19에 의해 광범위하게 대사되며 CYP3A4에 의해서는 매우 일부가 대사된다. Valproic acid는 CYP3A4에 의해 대사되지 않는다. 
스타틴 계열의 약물이 췌장염을 유발시키는 기전에 대해서는 명확히 밝혀져 있지 않지만 면역 매개 염증 반응, 직접적 세포 손상, 대사 효과 (metabolic effect) 등에 의한 것으로 보고된 바 있다. 
또한 3개의 사례 보고에서는 약물 상호작용이 가장 유력한 원인으로 드러났다. 


이 사례들은 statins가 간 CYP450 효소에 의해 산화적으로 대사되는 것을 다른 약물이 저해해 발생한 것으로 보인다.
Venlafaxine은 CYP3A4에 의해 주로 대사되므로 simvastatin의 대사를 저해, 환자의 급성 췌장염 발생에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 흥미롭게도 CYP3A4에 의해 대사되지않는 유일한 statin계 약물인 pravastatin 복용 시 우수한 내약성을 보였던 환자가 atorvastatin으로 약물을 변경해 복용한 후 atorvastatin 유발성 췌장염을 보고한 사례가 있었다.
Statins 유발성 췌장염은 대부분 복용 후 수 개월 또는 수 년 후 발생했으나 체계적 문헌고찰에 의하면 statins 유발성 췌장염은 statins 복용 누적량과 관계가 없었으며 대체로 경증으로 나타났고 심각하거나 생명을 위협하는 경우는 매우 드물었다.
급성 췌장염은 췌장의 국소적 염증반응을 포함하고 있으며 이는 전신 염증 반응 체계(systemic inflammatory response system, SIRS)의 활성화와 관련이 있습니다. Statins는 급성 췌장염의 발병원에 영향을 미칠 수 있는 강력한 항염증 작용을 할 수 있으며 염증 반응에 영향을 미치는 경로는 아래와 같다.


최근 수행된 메타분석에서는 statins 사용이 트리글리세리드가 정상 또는 약하게 상승된 환자에게서 췌장염 발생 위험을 감소시킨다는 결과가 나타난 바 있다. 또한 statins 복용 환자들에게서 담즙산 콜레스테롤 및 담석 생성이 감소했다. 그러나 이 연구는 췌장염을 1차 종말점으로 포함시키지 않았으며 고중성지방혈증 환자를 배제했기 때문에 일반화하기 어려운 점이 있다.
Statins는 전신 염증 반응 경로에 영향을 미쳐 급성 췌장염 발생 위험을 감소시킬 수 있는 반면, 독성 대사물의 축적에 의해 장기적으로 위험성을 증가시킬 수도 있다. 특히 최근 급성 관상동맥 관련 질환을 겪은 환자의 경우 statins가 가진 편익이 위험을 훨씬 상회한다. Statins 복용 후 급성 췌장염 발생에 대한 사례는 꽤 보고된 바 있으나, statins와 급성 췌장염 발병 간의 정확한 관계를 밝히기 위해서는 추가적으로 잘 설계된 연구가 필요하다.

[Etienne, D., & Reda, Y. (2014). Statins and their role in acute pancreatitis: Case report and literature review. World journal of gastrointestinal pharmacology and therapeutics, 5(3), 191-195.]
→ 급성 췌장염은 알코올 소비, 담석, 고중성지방혈증, 당뇨병 등에 의해 세계적으로 증가하고 있는 질병이다.

대만에서 1998년부터 2011년까지 급성 췌장염 진단을 받은 20세에서 84세까지의 환자 5,810명과 무작위로 선별한 급성 췌장염을 앓지 않은 대조군 5,733명에 대해 연구한 결과 atorvastatin을 복용하고 있는 경우 급성 췌장염 발생률이 다소 증가하는 것으로 나타났다(odds ratio 1.67). 실험군과 대조군에서 atorvastatin을 복용하고 있는 비율은 각각 1.45%, 0.87%였다.

Atorvastatin이 급성 췌장염에 영향을 미치는 정확한 기전은 알 수 없으며 급성 췌장염 발병과 약물 용량과의 관련성은 나타나지 않았다. 이를 통해 atorvastatin이 췌장에 직접적인 독성을 나타내거나 환자 특이적인 반응에 의해 급성 췌장염을 발병시켰을 가능성에 대해 유추해볼 수 있다. Atorvastatin 유발성 급성 췌장염은 이 약물의 알레르기 또는 과민 반응에 의한 것일 수 있다.
설명 가능한 또 다른 기전은 atorvastatin과 다른 약물의 상호작용이다. 이는 주로 CYP450 3A4 동종효소 저해에 의해 유발되는데 CYP450 3A4 효소를 저해하는 약물과 atorvastatin을 병용하는 경우 췌장에 대한 잠재적인 독성 효과가 증가할 수 있다.

Atorvastatin이 급성 췌장염 발병의 위험 인자인지 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하지만, 환자가 명확한 병인이 없는 급성 췌장염 진단을 받았을 때 atorvastatin을 복용하고 있다면 의료 전문가는 atorvastatin 유발성 췌장염의 가능성을 염두에 둘 필요가 있다.
[Shih-Wei Lai, Cheng-Li Lin, & Kuan-Fu Liao.(2016). Atorvastatin Use Associated With Acute Pancreatitis. Medicine (Baltimore). 2016 Feb; 95(7): e2545.]

B밀처방 캠페인 2차 (설문)

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