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프레가발린 복용 후 체중 증가 이상사례 발생

2021-09-20 05:50:17 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유합니다. 해당 사례는 서울 열린약국 이병각 약사님의 보고에 대한 평가 내용입니다.


이상사례 보고 상세 내용
71세 남성이 당뇨병성 말초신경병증으로 인한 손발저림 증상을 완화하기 위해 1년여 전부터 프레가발린 50mg과 티옥트산 200mg을 복용했다. 또한 환자는 제2형 당뇨병 치료를 위해 메트포르민염산염, 다파글리플로진 등을 복용하고 있었다.

일반적으로 메트포르민은 다른 혈당강하제와 비교하여 체중 증가를 일으키지 않아 장점이 있으며 체중을 유지하거나 약간의 체중 감소와 함께 혈당 조절을 개선시키는 것으로 알려져 있다. 다파글리플로진 또한 체중 증가보다는 체중 감소가 나타날 가능성이 더 높은 약물이다.

그럼에도 불구하고 환자는 이 약물들을 복용하는 동안 체중이 약 1년에 걸쳐 3kg이 증가(74kg→77kg)했다.

손발저림 증상은 많이 완화돼 삶의 질이 상승했으므로 환자는 약물을 임의 중단하지 않고 잘 복용하되, 걷기 등의 운동과 체중 조절을 위한 식이에 신경을 쓰기로 했다.

평가 의견 및 참고 사항
△인과성 평가
→지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 '가능함(possible)'으로 했다.

1. WHO-UMC 평가기준 '가능함(possible)'이다.
① 약물투여와 이상사례 발생 간 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 증상일 가능성을 배제할 수 없으며
③ 약물 투여 중단 시 및 재투여 시의 임상 반응에 대한 정보가 없으므로 '가능함'으로 평가한다.

2. [가능함] 프레가발린 복용 후 흔하게 체중 증가가 나타날 수 있으며, 국내 시판 후 조사 결과에서도 체중 증가가 보고됐다. 최근 프레가발린의 투여로 체중이 증가된 당뇨환자는 혈당강하제의 용량 조절이 필요할 수 있다.

△상세 사항
프레가발린은 중추신경계 내에 존재하는 전압개폐성 칼슘채널의 소단위에 결합해 신경 말단에서 칼슘 유입을 조절한다. 이를 통해 글루타메이트, 노르에피네프린(노르아드레날린), 세로토닌, 도파민, 서브스탠스 P, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드 등을 포함한 흥분성 신경전달물질이 분비되는 것을 억제한다. 

프레가발린은 구조적으로는 GABA와 관련이 있지만 GABA 및 벤조디아제핀 수용체에는 결합하지 않는다. 프레가발린은 항통각(antinociceptive), 항경련 활성을 나타내며 특히 뇌간에서 척수로 내려가는 노르아드레날린성 및 세로토닌성 통증 전달 경로에 영향을 미칠 수 있다.

프레가발린은 성인에서 말초와 중추 신경병증성 통증 치료, 간질(성인에서 이차적 전신증상을 동반하거나 동반하지 않은 부분발작의 보조제), 섬유근육통의 치료제로 사용되며 주로 1일 150mg 투여를 시작으로 1일 최대 600mg까지 증량할 수 있다. 음식물과 상관없이 경구투여하며 거의 신장으로 배설되므로 신기능 저하 환자에게서는 용량 조절이 필요하다.

투여 후 매우 흔하게(≥1/10) 어지러움, 졸음, 흔하게(≥1/100, <1/10) 식욕증가, 체중 증가, 불면증, 시야흐림, 구토, 변비, 구강건조, 근육경련, 관절통이 나타날 수 있다. 특히 체중 증가와 관련해서는 당뇨환자에게서 프레가발린 투여 후 체중이 증가한 경우 혈당강하제 용량 조절이 필요할 수 있다.

또한 2019년 12월 23일 식품의약품안전처의 의약품 안정성 서한에 의하면 프레가발린을 포함한 '가바펜티노이드계' 성분제제 투여 시 호흡기계 위험요인이 있는 환자에게서 심각한 호흡곤란이 발생할 위험이 있으므로 주의해야 한다. 

따라서 환자에게 이 약 복용 시 나타날 수 있는 호흡기계 위험성을 알리고 방향감각 장애, 비정상적 어지럼증, 극대의 졸림, 무기력증, 호흡 속도 저하, 얕은 호흡, 호흡곤란, 정상적으로 대답·반응하지 않거나 깨울 수 없는 상태, 입술·손가락·발가락의 색이 푸르스름하거나 옅은 증상 등이 나타날 경우 즉시 진료를 받도록 안내해야 한다.
 
△문헌 조사
1. 프레가발린(Lyrica®)의 허가사항에 의하면 성인 환자에게 14주 이하의 대조임상시험을 시행한 결과 프레가발린 투여군에서는 9%에서 7% 이상의 체중 증가가 나타난 반면, 위약군은 2%에서 7% 이상의 체중 증가가 나타났다. 그러나 체중 증가 때문에 약물 복용을 중단한 환자는 매우 적었다(0.3%). 프레가발린 유도성 체중 증가는 약물의 용량 및 투여 기간과 관련이 있었고 체질량지수, 성별, 연령과는 관련이 없는 것으로 나타났다. 

체중 증가는 부종이 있는 환자에게만 국한된 것은 아니었으며, 단기간에는 체중 증가가 임상적인 혈압 변화에 영향을 미치지 않았으나, 장기적으로 심혈관에 미치는 영향에 대해서는 알려진 바 없다.

당뇨병 환자 중에서는 프레가발린 투여 환자군에서 평균 1.6kg(범위 -16~16kg)의 체중 증가가 나타났으며 위약군에서는 평균 0.3kg(범위 -10~9kg)의 체중 증가가 나타났다.

프레가발린을 최소 2년 이상 투여한 당뇨병 환자 333명에 대한 코호트 연구에서는 체중이 평균 5.2kg 증가했다. 프레가발린과 관련된 체중 증가가 혈당 조절에 미치는 영향에 대해서는 체계적으로 평가된 바 없으나 당뇨병 환자를 대상으로 한 통제된 장기 공개표지 임상시험들(controlled and longer-term open label clinical trials)에 의하면 프레가발린은 HbA1C로 측정했을 때, 혈당 조절 감소와는 관련이 없는 것으로 나타났다.

[“LYRICA (pregabalin)”, FDA, last modified Jun 1, 2011, accessed Sep 13, 2021, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/021446s026,022488s005lbl.pdf]

2. 영국의 국가의료제도(National Health Service, NHS) 정보에 의하면 프레가발린은 복용 환자에게 배고픔을 느끼게 해 체중 증가를 일으킬 수 있다.

환자는 음식물 섭취량을 잘 살펴야 하며 양을 늘리지 않고 양질의 식사를 하도록 노력해야 한다. 칩, 케이크, 비스킷, 과자와 같이 칼로리가 높은 음식을 간식으로 먹지 말도록 하고 식사 사이에 배가 고플 경우 과일, 채소, 저칼로리 음식을 먹도록 해야 한다. 규칙적인 운동도 체중을 안정적으로 유지하는데 도움이 된다.

[“Pregabalin”, NHS, last modified Nov 22, 2018, accessed Sep 13, 2021, https://www.nhs.uk/medicines/pregabalin/]

3. 프레가발린 투여 환자 3187명에 대해 1년 동안 체중변화 패턴을 조사한 연구가 있었다. 결과적으로 환자들은 대체로 초기의 ±7% 이내로 체중을 유지했으며 6명 중 1명은 일반적으로 치료 시작 후 2~12개월 동안 7% 이상 체중이 증가했다.

프레가발린 치료를 시작하는 환자에게 다른 이상반응에 대한 내용 및 체중 증가에 대한 내용을 알려줘야 하며 정기적으로 체중을 모니터링하고 건강에 부정적인 영향을 미치기 전, 적절한 시기에 체중 관리와 관련한 지원 조치를 취해야 한다. 

[Cabrera, J., Emir, B., Dills, D., Kevin Murphy, T., Whalen, E., & Clair, A. (2012). Characterizing and understanding body weight patterns in patients treated with pregabalin. Current Medical Research and Opinion, 28(6), 1027-1037. doi:10.1185/03007995.2012.684044]

4. 체중 증가는 항경련제[발프로에이트(valproate), 카르바마제핀(carbamazepine), 비가바트린(vigabatrine)]와 비정형 항정신병 약물 등 신경계에 작용하는 약물에게서 흔히 나타나는 이상반응이다. 참고로 조미사미드(zonisamide), 토피라메이트(topiramate)는 체중 감소와 관련이 있고 levetiracetam(레비티라세탐)은 체중에 큰 변화를 가져오지 않는다.

체중 증가는 환자의 복약이행도를 감소시킬 수 있는 심각한 이상반응이며 나아가 혈당, 혈압, 지질 프로파일 등에 부정적인 영향을 주어 제2형 당뇨병, 심혈관계 질환, 뇌졸중 등의 위험을 증가시킬 수 있다.

프레가발린은 항경련제로서 효능이 있고 내약성이 좋은 편이나, 복용 후 체중 증가가 나타날 수 있는 약물이다. 98명의 환자를 대상으로 프레가발린 투여 후 체중 증가에 대해 6개월 동안 관찰한 결과 용량과 독립적으로 지속적인 체중 증가가 나타났으며 체중 증가 중앙값은 4.0kg이었다. 41%의 환자에게서 5kg 이상의 체중 증가가 나타났으며 특히 약물 복용 후 초기 3개월 동안 더 많은 체중 증가가 나타나는 경향을 보였다.

항경련제에 의한 체중 증가 기전은 확실히 밝혀지지 않았으나 첫째, 약물에 의한 인슐린 증가 또는 카르니틴 감소에 따라 말초에서 혈당이 감소해 음식 섭취가 증가할 수 있으며, 약물이 직접적으로 식욕 조절에 관여하는 중추신경계에 영향으로 미침으로써 음식 섭취가 증가할 수 있다. 둘째, 약물에 의해 에너지 소비가 변화될 수 있다(e.g., GABA성 억제성 신경전달물질 변화에 따른 진정 효과). 셋째, 약물의 항이뇨 효과 및 조직 내 수분 저장 증가(부종)에 의해 체중이 증가할 수 있다. 98명을 대상으로 한 위의 연구에서는 실제로 일부 환자에게서 항이뇨효과 때문으로 여겨지는 말초부종이 나타났다. 

한편 이 연구에서는 체중 증가에 대한 상담이 실제 환자의 체중 증가에 어떤 영향을 미치는지에 대해서도 알아봤는데 환자를 두 그룹으로 나누어 한 그룹(26명)에서는 프레가발린 복용과 체중 증가에 대한 심화상담 진행 후, 체중 증가를 예방할 수 있는 행동들에 대해 논의하고 주 1회 체중을 체크했으며 체중이 크게 증가할 경우 음식 섭취량을 줄이고 에너지 소모량(e.g., 운동)을 늘려 대처하도록 했다. 

한편 다른 그룹(35명)에서는 특별히 체중 증가에 강조점을 두지 않고 프레가발린에 대한 전반적인 설명 및 일반상담을 진행했으며 환자의 체중을 확인하지 않았고 체중 증가에 대한 환자의 이야기에도 특별히 반응하지 않았다.

그 결과 심화상담을 받은 환자군과 일반상담을 받은 환자군의 체중변화에는 유의한 차이가 없었다. 만약 체중 증가가 부종에 의한 것이라면 상담 자체는 내용에 관계없이 효과를 나타내기 어려울 것이다. 하지만 6개월 동안 중앙값 4kg의 체중 증가를 단순히 부종만으로 설명하기는 힘든 면이 있다. 따라서 현재의 일반적인 외래진료 시스템 하에서는 체중에 대한 상담을 통해 환자의 체중 증가 위험을 감소시키기는 어려울 것으로 보인다.

Hoppe, C., Rademacher, M., Hoffmann, J. M., Schmidt, D., & Elger, C. E. (2008). Bodyweight gain under pregabalin therapy in epilepsy: Mitigation by counseling patients? Seizure, 17(4), 327-332. doi:10.1016/j.seizure.2007.10.004 

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