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리세드론산 복용 후 치통 및 치아 흔들림 이상사례 발생

2021-12-06 05:50:05 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유합니다. 해당 사례는 경기 구생당약국 구성현 약사님의 보고에 대한 평가 내용입니다.

- 턱뼈(악골)는 다른 부위에 비해 혈액 공급이 많고 뼈 회전율이 높아 비스포스포네이트의 뼈 회전율 감소 작용에 의한 영향을 크게 받을 수 있다. 비스포스포네이트에 의한 턱뼈괴사는 2003년 최초로 보고됐으며 이후 많은 사례가 보고됐다. 발생률은 0.07~0.10%로 매우 낮고 발생까지 걸린 복용 기간은 평균 4.6년(최소 3년)이었으나 암환자에게서는 발생률이 6~10%로 증가한다.

- 비스포스포네이트 관련 악골괴사는 매우 드물게 나타나는 이상반응이므로 환자가 이를 걱정해 비스포스포네이트 복용을 거부·중단하거나 필요한 치과 시술을 피할 필요는 없다. 다만 발생 가능성에 대해 유의하고 치통 등 증상이 나타나는 경우 의심해 볼 필요가 있다.

- 비스포스포네이트 관련 악골괴사의 위험인자로는 고령, 종양, 당뇨병, 글루코코르티코이드 또는 에스트로겐 병용, 구강 내 위생 불량, 음주, 흡연 등이 있다. 발생 시 적절히 치료한다면 예후가 좋은편이다.


이상사례 보고 상세 내용
고혈압, 이상지질혈증을 앓고 있는 67세 여성이 골다공증 치료를 위해 리세드론산나트륨 150mg을 최초 복용했다. 이후 환자는 심한 치통을 경험했으며 치아가 흔들려 잠을 잘 수 없는 상황이 됐다. 

이후 치과에 방문해 치료를 받았는데 1~2주 후 발치가 필요하다는 이야기를 들었다. 하지만 증상이 차차 완화돼 3주 정도 됐을 때에는 진정이 됐고 치과 치료를 잠시 멈췄으며 발치는 하지 않기로 했다.

평가 의견 및 참고 사항
△인과성 평가
→지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 '상당히 확실함(probable)'으로 했다.

1. WHO-UMC 평가기준 '상당히 확실함(probable)'이다.
① 약물투여와 이상사례 발생 간에 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 것으로 보이지 않으며
③ 약물 복용을 중단하거나 용량을 감량했을 때 증상이 호전되는 임상적 변화가 있었으며
④ 재투여 시 임상반응에 대한 정보는 없으므로 '상당히 확실함'으로 평가한다.

2. [상당히 확실함] 리세드론산나트륨을 포함한 비스포스포네이트 제제는 턱뼈괴사를 유발할 수 있는데 대부분은 정맥 주사(이하 IV) 시 암 환자에게서 나타났다. 
폐경 후 골다공증 환자에게서도 일부 발생했으며 암, 병용투여약물(e.g. 화학요법, 방사선치료, 코르티코스테로이드 등), 불결한 구강 위생, 동반질환(e.g. 치주 질환 및·또는 기존 치과 질환, 빈혈, 응고병증, 감염, 잘 맞지 않는 의치 등) 및 흡연이 턱뼈괴사의 위험인자로 알려져 있다.

△상세 사항
리세드론산나트륨은 폐경 후 여성의 골다공증 치료와 예방 목적으로 사용되는 약물이며 1일 1회 5mg 또는 1주 1회 35mg이나 1개월 1회 150mg을 투여하는 용법이 있다.

음식물은 이 약의 흡수를 방해하므로 충분한 흡수를 위해 하루 중 처음으로 음식물 또는 물 이외의 음료수를 섭취하기 최소 30분 전에 복용하며 다른 음식물이나 음료수 섭취 전후로 최소 2시간의 간격을 두고 복용한다.

약물을 위에 쉽게 도달시키고 식도자극 가능성을 감소시키기 위해 똑바른 자세에서 충분한 양의 순수한 물(170~230ml)과 함께 복용하도록 한다. 특히 구강인두의 궤양화 가능성이 있으므로 씹거나 빨아서는 안되며 환자는 복용 후 최소 30분 동안 눕지 않도록 한다.

경구용 비스포스포네이트 제제는 상부 위장관 점막에 국소자극을 일으킬 수 있으며 때때로 출혈을 동반한 식도염, 식도궤양, 식도미란 등 식도 이상반응이 나타날 수 있다. 환자에게 연하곤란, 연하통, 흉골 후방의 통증, 속쓰림 등 식도 반응의 조짐을 보이는 증상이 나타날 경우 복용을 중단하고 전문가와 상의해야 한다.

복용 후 식도자극감, 소화불량, 가슴쓰림, 복통, 구역, 구토, 설사, 변비 등 다양한 소화기계 이상반응이 나타날 수 있으며 근골격계 이상 반응으로 뼈(특히 턱), 관절 및 근육의 통증이 나타날 수 있다. 특히 투여 후 국소적 턱뼈괴사가 드물게 보고됐다. 이 증상은 일반적으로 발치 및·또는 치료가 지연된 국소감염과 관련성이 있었다. 발치, 임플란트 등 침습적 치과 처치를 필요로 하는 환자의 경우 비스포스포네이트 치료 중단이 턱뼈괴사의 위험을 줄일 수 있다. 이외에도 저칼슘혈증, 저
인산혈증, 고혈압, 말초부종, 흉통, 두통, 어지러움, 요로감염, 호흡기 감염, 발진 등이 나타날 수 있다.

일반적으로 경구 비스포스포네이트 복용 후 턱뼈괴사가 나타나는 경우, 환자들의 비스포스포네이트 복용 기간은 평균 4.6년(최소 3년)이었으며 발생률은 0.07~0.10%로 매우 낮았다. 다만 고용량을 IV로 투여받는 암환자에게서는 발생률이 증가했다.*

*Victor M. Badner, et al. (2012). Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw in Patients with Osteoporosis. Am Fam Physician. Jun 15;85(12):1134-1141.

해당 사례의 환자는 리세드론산나트륨을 1회 복용했으므로 환자의 증상은 턱뼈괴사와 직접적인 관련성이 없을 수도 있다. 그러나 경구 비스포스포네이트 복용 환자들의 경우 턱뼈괴사 유발 가능성에 대해 알고 있을 필요성이 있으며 치아 및 구강에서 나타나는 증상을 면밀히 관찰하고 모니터링할 필요가 있다.

△문헌 조사
<비스포스포네이트의 기전>
조사비스포스포네이트는 파골세포의 형성, 집합, 작용을 방해하여 뼈의 재흡수를 감소시킨다. 주로 골다공증에 사용되지만 파제트병(Paget’s disease), 악성 종양의 골 전이 치료 등에도 사용된다. 비스포스포네이트는 골절 및 뼈 통증과 같은 질병이나 합병증이 나타나는 것을 지연시킴으로써 환자의 삶의 질 향상에 도움을 준다.

그러나 비스포스포네이트는 뼈의 회전율이 높은 부위에 축적될 수 있는데 그 중 하나가 턱(jaw)이다. 비스포스포네이트에 의해 뼈 회전율과 뼈의 혈액 공급이 감소되면 골괴사증이라 불리는 뼈의 죽음으로 이어질 수 있다. 이러한 상태가 비스포스포네이트 관련 악골(턱뼈)괴사(bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws, BRONJ)이다.

<비스포스포네이트 관련 악골괴사>
비스포스포네이트 관련 악골괴사는 '비스포스포네이트를 복용하고 있으며 턱에 방사선 치료를 행하지 않은 환자에게서 8주 이상 지속되는 상악골 또는 하악골의 노출된 괴사성 뼈'로 정의된다. 증상으로는 발치 또는 다른 구강 수술 후 치유 지연, 통증, 연조직 감염, 부종, 무감각, 감각이상, 뼈 노출 등이 있다.

비스포스포네이트 관련 악골괴사는 극히 드문 질환이며 환자가 이러한 이상반응 발생을 염려하여 비스포스포네이트 약물 복용을 거부하거나 치과 치료를 꺼려해서는 안된다. 참고로 환자가 침습적(invasive)인 치과 치료를 받기 전에 비스포스포네이트 복용을 일시적 또는 영구적으로 중단한다해서 비스포스포네이트 관련 악골괴사 위험이 감소한다는 증거는 없다. 비스포스포네이트는 골격 조직에 수년간 머무를 수 있기 때문이다.

<클로르헥시딘(chlorhexidine) 구강세척>
모든 환자는 발치 전 1주일 동안 매일 1일 2회 클로르헥시딘을 이용해 구강 세척을 하도록 한다. 비스포스포네이트 관련 악골괴사를 예방하기 위해 수술 전·후로 항생제를 복용하는 것은 효과가 증명되지 않았다. 

발치 직전에 클로르헥시딘으로 해당 부위를 세척하고 닦도록 하며 비외상성 기술(atraumatic technique)로 발치하도록 한다. 환자는 수술 24시간 후 2개월 간 1일 2회 클로르헥시딘으로 헹구도록 하고 상처가 낫고 있는지 정기적으로 모니터링해야 한다.

[“Dental Management of Patients Prescribed Bisphosphonates - Clinical Guidance", NHS England, last modified Jan 2015, accessed Nov 24, 2021, https://www.england.nhs.uk/mids-east/wp-content/uploads/sites/7/2015/03/bisphosphonates-guidelines-2015.pdf]

1. 비스포스포네이트 관련 악골괴사는 경구 투여 시 발병 위험이 상당히 낮으나, 3년 이상 투여할 경우 위험이 증가할 수 있다. 또한 동반질환이 있거나 스테로이드 등을 동시에 투여할 경우 짧은 기간 투여해도 발병 위험이 증가할 수 있다.

위험인자로는 고령, 악성종양, 만성신부전, 당뇨병, 항암요법, 스테로이드제 등이 있으며 국소적 위험인자로 치아 발치, 임플란트 및 구강 내 수술, 잘 맞지 않는 틀니, 돌출된 뼈를 덮는 점막이 얇은 부위, 구강 내 위생불량, 음주 및 흡연 등이 있다.

비스포스포네이트 관련 악골괴사를 예방하기 위해 경구 투여 전 사전 치과 검진 및 정기적인 치과 진료 일정 변경이 반드시 필요한 것은 아니나 아래와 같은 내용을 환자에게 알릴 것을 권장한다.


2. 비스포스포네이트 관련 악골괴사로 진단되는 경우 동통을 완화하고 연부 조직 및 뼈의 감염을 억제하며 뼈의 괴사를 최소화하기 위한 치료를 받는데 클로르헥시딘으로 구강을 살균세정해 감염을 예방하고 감염 시 전신 항생제(페니실린, 퀴놀론, 메트로니다졸, 클린다마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신 등)를 투여한다.

치주 수술은 수술 부위가 괴사될 수 있으므로 가능한 연기하며 비스포스포네이트 투여를 중단한다. 일반적으로 비스포스포네이트 투여를 6~12개월 중단할 경우 괴사 부위 경계가 잘 형성돼[부골(sequestrum) 형성] 수술적 제거를 통해 치유된다. 환자는 전신 상태에 따라 주치의와 상의하여 대체약물 투여를 고려하도록 한다.

[대한내분비학회, 대한골대사학회, 대한골다공증학회, 대한구강악안면외과학회. (2009). 비스포스포네이트와 연관된 악골(턱뼈)괴사. 서울: 동학회]

3. 비스포스포네이트 관련 악골괴사는 비스포스포네이트 제제를 정맥 투여(IV) 받는 종양 환자, 경구 글루코코르티코이드를 만성적으로 투여 받는 환자에게서 발생 위험이 높으며 에스트로겐 또한 발생 위험을 증가시킬 수 있다. IV 비스포스포네이트 요법을 받는 종양 환자에게서 치료 시작 후 비스포스포네이트 관련 악골괴사가 나타날 때까지의 기간을 살폈을 때 중앙값은 25개월이었다.

비스포스포네이트 관련 악골괴사의 일반적인 증상은 통증, 연조직 부종, 감염, 치아 흔들림, 뼈노출 등으로 나타난다. 증상들은 주로 뼈에서 자연스럽게 발생할 수 있으며 특히 발치한 부위에서 자주 나타난다. 환자들이 단순한 치통으로 생각해 치과를 찾는 경우도 있으나 일반적인 치과 치료로는 이러한 통증이 사라지지 않는다.

한편 악골괴사의 증상이 나타나지 않아 뼈가 노출된 후에야 발견되는 경우도 있다. 따라서 비스포스포네이트를 투여 받고 있는 환자에게서 치통 등 구강과 관련한 증상이 나타났을 때에는 노출된 뼈가 보이지 않더라도 비스포스포네이트 관련 악골괴사 가능성을 염두에 두어야 한다.

치과 전문가들은 경구 비스포스포네이트 투여 환자에게 다음과 같은 사항을 권고한다.


[American Dental Association Council on Scientific Affairs (2006). Dental management of patients receiving oral bisphosphonate therapy: expert panel recommendations. Journal of the American Dental Association (1939), 137(8), 1144-1150. https://doi.org/10.14219/jada.archive.2006.0355]

4. 미국구강악안면외과학회(American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons)의 지침에서는 3년 이상 경구 비스포스포네이트 복용 환자와 전신적인 위험인자가 있는 환자의 경우 치아 또는 치조골과 관련된 수술을 하기 전 최소 3개월의 휴약기를 갖도록 권고하고 있다.

휴약기에 대해 반대하는 사람들은 비스포스포네이트의 긴 반감기(최대 약 12년)를 고려할 때 몇 개월, 심지어 1년 여의 휴약기가 뼈에 결합된 비스포스포네이트의 양을 감소시키는데에 거의 도움이 되지 않는다고 한다.

[Victor M. Badner, et al. (2012). Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw in Patients with Osteoporosis. Am Fam Physician. Jun 15;85(12):1134-1141.]

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