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티자니딘 복용 후 서맥 문제 발생

2022-01-17 05:50:20 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유합니다. 해당 사례는 서울 다사랑약국 김미현 약사님의 보고에 대한 평가 내용입니다.

- 티자니딘은 α2-아드레날린성 효능제로서 시냅스 전에서 억제 효과를 증가시켜 근육 경직을 감소시킨다. 또한 중추에서 심장과 혈관으로 가는 교감신경성 outflow가 감소해 혈관 저항성이 감소하고 심박이 낮아질 수 있다. 

- 복용 후 흔하게 졸음, 어지러움, 서맥, 저혈압 등이 나타날 수 있으며 간 효소 수치가 증가할 수 있으므로 복용 첫 4개월 동안은 매달 간기능 검사를 받는 것이 권장된다.

- 티자니딘은 특히 CYP1A2에 의해 대사되므로 시프로플록사신, 플루복사민, 리시노프릴 등의 CYP1A2 억제제와 병용투여 시 혈중 농도가 증가해 부작용 발생 가능성이 높아질 수 있다. 복합 호르몬 피임제 및 알코올 병용 시에도 티자니딘의 혈중 농도가 증가할 수 있으므로 주의해야 한다.


이상사례 보고 상세 내용
경관급식(tube feeding) 중인 2세 여아에게 경직성 마비를 예방·치료하기 위해 1일 2회 티자니딘 2mg을 투여했다.

환자는 티자니딘을 장기 처방 받아 투여받고 있으며, 투여 후 서맥이 발생했다. 환자는 약물 투여를 중단할 수 없는 상태이므로 처방 및 투여에 변경사항은 없었다.

해당 내용은 대한약사회 지역의약품안전센터에 보고됐다.

평가 의견 및 참고 사항
△인과성 평가
→ 지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 '가능함(possible)'으로 했다.

1. WHO-UMC 평가기준 '가능함(possible)'이다.

① 약물투여와 이상사례 발생 간 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 증상일 가능성을 배제할 수 없으며
③ 약물 투여 중단 시 및 재투여 시의 임상 반응에 대한 정보가 없으므로 ‘가능함’으로 평가한다.

△상세 사항
다중 시냅스(polysynaptic) 경로에서 효과가 가장 크며, 전반적인 효과는 척추 운동 신경의 촉진을 줄이는 것이다.

근골격계 질환에 수반하는 근육연축 및 신경계 질환에 의한 경직성 마비(뇌혈관장애, 경직성 척수마비, 경부척추증, 뇌성마비, 척수손상·두부외상 등 외상후유증, 척수소뇌변성증, 다발성 경화증, 근위축성 축생 경화증 등) 치료에 사용되며, 성인의 근육연축에는 1회 1~2mg을 1일 3회 식후에 투여하고, 경직성 마비에는 초기 1회 1~2mg을 1일 3회 투여하되 효과가 나타날 경우 1일 6~9mg까지 증량해 1일 3회로 분할 투여한다. 투여 중단 시에는 매일 2~4mg씩 서서히 감량하도록 한다.

복용 후 흔하게(10% 이상) 나타날 수 있는 이상반응으로 졸음, 어지러움, 서맥, 저혈압, 혈압저하, 구내건조, 피로 등이 있으며 드물게(0.1~0.01%) 환각, 불면증, 수면장애, 구역, 위장장애, 근무력, 트랜스아미나제 수치 증가 등이 나타날 수 있다.

국내 허가사항에 의하면 소아에 대한 사용경험이 적으므로 투여하지 않는 것이 바람직하나, Lexicomp 자료에 의하면 뇌성마비와 관련된 경직이 있는 소아에게 보툴리늄 독소 보조 요법과 함께 투여할 수 있다. 이때, 2~10세 미만의 소아에게는 취침 전 1mg을 경구투여하되 필요에 의해 증량하며 10세 이상의 소아·청소년에게는 취침 전 2mg을 투여하며 역시 필요시 증량한다. 

2세 이상 소아·청소년의 초기 용량은 0.3~0.5mg/kg/일이며, 1일 3~4회에 걸쳐 나눠 복용한다. 1일 최대 용량은 24mg이다.

티자니딘 투여 환자의 약 5~50%에서 간 효소 수치 증가가 나타날 수 있으므로 투여 후 첫 4개월 간은 간기능 검사를 시행해야 한다. 간 효소치가 증가됐을 때 약물을 중지하면 대부분 정상으로 돌아온다. 티자니딘은 경구투여 시 흡수가 잘 되는 편이며 생체내 이용률은 약 40%이다.

참고로 소아의 뇌성마비에 항경직성 약물로 바클로펜(baclofen), 단트롤렌(dantrolene), 디아제팜(diazepam), 티자니딘 등이 사용되며 페놀이나 알코올을 이용하여 신경 및 운동점 차단, 보툴리늄 독소를 이용한 운동점 차단술이 시행될 수 있다.

△문헌 조사
1. 93세 여성에게 티자니딘 4mg을 1회 투여했을 때 생명을 위협하는 심각한 서맥이 발생한 사례가 있었다. 티자니딘 투여 후 2시간 이내에 환자의 혈압은 135/85mmHg에서 66/42mmHg로 현저히 감소했다.

티자니딘은 α2-아드레날린성 수용체를 작동시키며 이러한 메커니즘은 주로 고혈압, 주의력결핍과잉행동장애, 금단 증후군, 근육 경직 등의 치료에 이용된다. 

α2-아드레날린성 수용체가 자극되면 중추에서 주로 심장과 혈관으로 가는 교감신경성 유출(sympathetic outflow)이 감소한다. 따라서 전신 혈관의 저항이 감소하고 심박이 낮아질 수 있다.

특히 병용하는 약물에도 주의를 기울여야 하는데, 티자니딘은 CYP1A2에 의해 대사되므로 리시노프릴(lisinopril), 플루복사민(fluvoxamine), 시프로플록사신(ciprofloxacin) 등 CYP1A2 억제제와 병용투여 시 심각한 저혈압 및 서맥이 유발될 수 있다.

[Cortes, J., Hall, B., & Redden, D. (2015). Profound Symptomatic Bradycardia Requiring Transvenous Pacing After a Single Dose of Tizanidine. The Journal of Emergency Medicine, 48(4), 458-460. doi:10.1016/j.jemermed.2014.10.005]

2. 티자니딘은 CYP1A2에 의해 대사되므로 CYP1A2를 억제하는 약물과 병용 시 티자니딘의 혈장 농도가 증가해 부작용의 위험이 증가할 수 있다. 플루오로퀴놀론계 항생제인 시플로플록사신, 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(SSRI)인 플루복사민 등은 강력한 CYP1A2 저해제이다.

티자니딘과 시프로플록사신을 동시 투여했을 때 수축기 혈압이 35mmHg 가량 감소했고 플루복사민과 동시 투여했을 때에는 수축기 혈압이 115mmHg에서 79mmHg까지 감소한 바 있다.

[Chaugai, S., Dickson, A. L., Shuey, M. M., Feng, Q., Barker, K. A., Wei, W. Q., Luther, J. M., Stein, C. M., & Chung, C. P. (2019). Co-Prescription of Strong CYP1A2 Inhibitors and the Risk of Tizanidine-Associated Hypotension: A Retrospective Cohort Study. Clinical pharmacology and therapeutics, 105(3), 703-709. https://doi.org/10.1002/cpt.1233]

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