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카베르골린 복용 후 부정맥 악화 이상사례 발생

2022-02-07 05:50:15 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유합니다. 해당 사례는 서울 열린약국 이병각 약사님 의 보고에 대한 평가 내용입니다.

- 도파민 수용체(D2) 효능제인 카베르골린은 고용량으로 파킨슨 치료에 사용될 수 있으나 현재 파킨슨 치료에는 거의 사용되지 않으며 주
로 저용량으로 고프로락틴혈증에 의한 질환 치료에 사용되고 있다.

- 카베르골린은 도파민 수용체 효능제인 동시에 세로토닌(5-HT2B) 수용체에도 작용할 수 있다. 5-HT2B 수용체는 심장 판막에 존재하
며, 활성 시 섬유아세포를 증식시켜 판막의 비후를 유도할 수 있다. 심장 판막의 비후, 섬유화 등에 의해 판막 질환이 발생할 수 있다.

- 카베르골린에 의한 판막 질환은 누적 복용량과 관련이 있으므로 최소 유효량으로 투여하되, 이 약에 의한 이익이 위험을 상회할 때에만
치료를 지속한다.

- 카베르골린에 의한 심장 판막 질환은 대체로 무증상으로 나타나며 조기에 인식하지 못할 경우 증상이 있는 심부전으로 이어질 수 있으
므로 카베르골린으로 장기치료를 시작하는 경우 모든 환자는 심장 초음파를 포함한 심혈관 검사 등을 받도록 한다. 이후에도 꾸준한 모니터링이 필요한다.


이상사례 보고 상세 내용
56세 여성 환자가 뇌하수체의 양성종양 치료를 위해 2021년 7월부터 카베르골린 0.5mg 을 1일 1회 복용했다. 환자는 평소 부정맥 증상이 있었는데 약 6개월 동안 카베르골린을 복용하며 부정맥 증상이 악화됨을 느꼈다.

환자의 처방 및 투여에 변경사항은 없었다.

평가 의견 및 참고 사항
△인과성 평가
지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 '가능함(possible)'으로 했다.

1. WHO-UMC 평가기준 '가능함(possible)'이다.
① 약물투여와 이상사례 발생 간 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 증상일 가능성을 배제할 수 없으며
③ 약물 투여 중단 시 및 재투여 시의 임상 반응에 대한 정보가 없으므로 '가능함'으로 평가한다.

2. [가능함] 카베르골린은 장기지속형 도파민 수용체 효능제(agonist)로서 도파민(D2) 수용체에 친화력이 높으며 5-HT2B(세로토닌) 수용체
효능제로 섬유증·판막 질환 사건(events)을 일으킬 가능성이 있다.

복용 후 매우 흔하게 심장 판막증(역류성 포함) 및 이와 관련된 이상(심낭염, 심낭액)이 발생할 수 있으며 흔하지 않게 심계항진이 발생할 수있다.

이 약으로 장기 치료를 시작하기 전, 모든 환자는 무증상의 심장 판막 질환에 대한 잠재적 위험요인을 진단할 수 있는 심장초음파를 포함한 심혈관 검사를 받아야 하며, 신장기능과 폐기능·흉부 X-ray, ESR(적혈구 침강속도) 또는 기타 염증표지에 대한 기본 검사를 받는 것이 권장된다.

△상세 사항
카베르골린은 1993년 FDA의 승인을 받았으며 국내에서는 2013년에 허가를 받았다.

카베르골린은 맥각 알칼로이드에 속하는 도파민 효능제이며 프로락틴 저해제로서 유즙 분비의 예방 및 억제와 고프로락틴혈증의 치료에 사용된다. 프로락틴분비성 뇌하수체 선종(micro- and macroprolactinomas), 특발성 고프로락틴혈증 치료 등에 사용되며 이와 같은 도파민
효능제는 음식과 함께 복용 시 내약성이 향상되므로 모든 적응증에서 식사 직후 복용하도록 한다.

다른 도파민 효능제인 브로모크립틴(bromocriptine) 또한 치료에 사용될 수 있으나 카베르골린이 D2 수용체에 대한 친화력와 선택성이
더 높으며 장시간 작용한다.

폐섬유증, 심낭섬유증, 후복막섬유증 등 섬유증 환자에게 금기이며 간부전증, 임신중독증, 항정신질환제 복용, 산욕성 정신질환 및 병력이 있는 환자에게도 금기이다. 심장초음파검사를 통해 심장 판막질환으로 진단받은 환자에게는 장기간 복용에 대해 금기이다.

이상반응은 주로 용량의존적으로 나타나는데 카베르골린을 파킨슨병 치료에 사용할 때 더 고용량으로 사용하므로 이상반응 발생률이 높
으며, 고프로락틴혈증 치료에 사용하는 경우에는 심각한 이상반응 발생빈도가 높지는 않다.

복용 후 일반적인 환자에게서 흔하게(1% 이상 10% 미만) 체위성 저혈압(장기복용 시 혈압강하 효과 발생)이 나타날 수 있다.

임상시험에서는 고프로락틴혈증 장애 환자의 경우 복용 후 매우 흔하게(10% 이상) 어지럼증·현기증, 두통, 복통, 소화불량, 위염, 오심, 무력
증, 피로 등이 나타났으며 유즙 분비 예방 및 억제를 위해 투여한 경우 매우 흔하게 심장 판막증(역류성 포함) 및 이와 관련된 이상(심낭염, 심낭액)이 보고됐다.

특히 판막 질환(역류성 포함)과 관련 질환(심낭염, 심낭액)은 시판 후 조사에서 유일하게 '매우 흔하게' 보고된 이상반응이다.

판막 질환은 이 약의 누적 복용량과 관련이 있으므로 최소 유효량으로 투여하되, 이 약의 투여를 통한 이익이 위험을 상회할 때에만 치료를 계속한다. 이 약의 장기 치료를 시작하기 전, 모든 환자는 무증상 심장 판막 질환에 대한 잠재적인 위험요인을 진단할 수 있는 심장초음파를 포함한 심혈관 검사를 받아야 하며, 신장기능, 폐기능, 흉부 X-ray, ESR 또는 기타 염증표지지에 대한 기본 검사를 받는 것이 권장된다.

판막성 역류질환자가 이 약에 의해 질환이 악화되는지에 대해서는 알려져 있지 않으며 섬유성 판막 질환이 나타날 경우 복용을 중단하도록 한다.

참고로 승모판(mitral valve, 심장의 좌심방과 좌심실 사이에 있는 판) 역류 등의 질환을 치료하지 않고 방치하면 심부전 또는 부정맥 등의 심장 박동 문제를 유발할 수 있다.

카베르골린과 유사한 작용을 하는 도파민 효능제인 퍼골라이드 (pergolide)는 심장 판막 손상 가능성 때문에 2007년 미국 시장에서 철수됐다. 당시 FDA 자료에 의하면 카베르골린 또한 심장 판막 문제가 있으나 미국에서 파킨슨병 치료에는 승인되지 않았고 고프로락틴혈증 장애 치료를 위해 상당히 낮은 용량으로만 사용된다. 낮은 용량의 카베르골린 사용 시 심장 문제 가능성이 크지 않기 때문에 시장에서 철수되지 않았다.

△문헌 조사
1. 파킨슨병 치료에 사용되는 맥각 유래 도파민 수용체 효능제 사용 시 약물 유발성 역류성 심장 판막 질환이 발생할 수 있다. 이 증상은 특히 퍼골라이드에서 가장 빈도가 높고 브로모크립틴, 카베르골린 사용 시에도 나타날 수 있다.

파킨슨병 치료를 위해 약물을 단독으로 복용하고 있는 환자 155명을 대상으로 진행된 연구가 있다. 이들 중 64명은 퍼골라이드(1일 2.8±1.2mg), 49명은 카베르골린(1일 3.6±2.1mg), 42명은 비 맥각유도성 도파민 효능제[프라미펙솔(pramipexole) 36명, 로피니롤(ropinirole) 6명]를 복용하고 있다. 이들과 대조군 90명에 대해 심장 판막 질환 발생률에 대해 조사했을 때 퍼골라이드 투여군의 23.4%, 카베르골린 투여군의 28.6%에서 심장 판막 질환이 발생했다. 비 맥각유도성 도파민 효능제 투여군에서는 0%, 대조군에서는 5.6%의 판막 질환 발생률을 보였다.

이와 같은 약물 유발성 심장 판막 질환은 세로토닌성 시스템에 의해 매개될 수 있다. 특히 세로토닌 수용체 중 5-HT2B 아형은 삼장 판막에서 발현되며 이 수용체가 자극되면 판막 조직 내에서 섬유아세포(fibroblast) 증식이 일어나고 판막이 두꺼워질 수 있다.

따라서 이러한 약물을 복용하는 경우 심장 판막 질환 발생 가능성에 대해 유의해야 하며 이익-위험 평가를 수행해 이익이 위험보다 클 때에만 투여를 시작하도록 한다.

[Zanettini, R., Antonini, A., Gatto, G., Gentile, R., Tesei, S., & Pezzoli, G. (2007). Valvular Heart Disease and the Use of Dopamine Agonists for Parkinson’s Disease. New England Journal of Medicine, 356(1), 39-46. doi:10.1056/nejmoa054830]

2. 영국에서 1988년부터 2005년까지 40~80세 사이의 파킨슨병 환자 1만1417명에 대한 자료를 분석한 결과 31명의 환자가 새로이 역류성 심장 판막 질환을 진단받았는데 6명은 퍼골라이드, 6명은 카베르골린을 복용하고 있었으며 19명은 도파민 효능제에 노출되지 않았다. 퍼골라이드 또는 카베르골린 사용 시 역류성 심장 판막 질환 발생률이 확연히 증가했다. 특히 각각의 약물을 1일 3mg 이상 투여 시 위험이 현저히 증가한다.

[Schade, R., Andersohn, F., Suissa, S., Haverkamp, W., & Garbe, E. (2007). Dopamine Agonists and the Risk of Cardiac-Valve Regurgitation. New England Journal of Medicine, 356(1), 29-38. doi:10.1056/nejmoa062222]

※이러한 자료들을 토대로 해 FDA에서는 2007년 퍼골라이드를 시장에서 철수시켰다(유럽, 일본 등에서는 사용).

3. 도파민 수용체-2 효능제인 카베르골린은 판막을 두껍게 만들어 심장 판막 질환을 유발할 수 있다. 판막의 섬유성 변화에 의해 판막 비후, 수축, 경직 등이 유발될 수 있으므로 이에 의해 결합이 불완전해지며 판막 폐쇄에 이상이 생길 수 있다. 그러나 대체로 무증상으로 나타나고 임상적으로는 역류를 초래하지만 조기에 인식하지 못하면 증상이 있는 심부전으로 이어질 수 있다.

고프로락틴혈증 치료를 위해 저용량인 0.25mg의 카베르골린을 4년간 투여받은 인도의 60세 여성 환자에게서 한달 반 동안 발목 부종, 복부 불편감, 운동성 호흡곤란이 나타난 사례가 있었다. 환자는 검사 결과 우측의 심부전으로 진단받았다. 중등도의 삼첨판 역류와 경증의 폐동맥고혈압이 있었으며 카베르골린 투여를 중단하고 푸로세미드(furosemide)와 스피로노락톤(spironolactone)을 투여하자 임상적으로 우수한 회복을 보였다.

카베르골린은 도파민 수용체 뿐 아니라 세로토닌성(5-HT2B)수용체에 대해서도 높은 친화력을 가지고 있으며 이 수용체의 활성화는 유사분열과 섬유아세포 증식을 유발할 수 있다. 다만 개인에 따라 심장 판막에 있는 5-HT2B 수용체의 카베르골린에 대한 활성 또는 친화도가 다르므로, 특정 환자에게서만 약물에 의한 판막 질환이 발생할 수 있다. 이러한 부분은 약물유전학적 기전과 관련이 있다.

카베르골린과 같은 맥각 유래 약물 투여 시 심장에 대한 모니터링을 꾸준히 할 필요가 있다.

[Bhat, M. H., Mushtaq, S., Saba, S., Saif, R., & Ali, G. (2011). Cabergoline-induced tricuspid regurgitation: Case report and review of literature. Indian journal of endocrinology and metabolism, 15(2), 137-139. https://doi.org/10.4103/2230-8210.81949]

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