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라모세트론 복용 후 변비 이상사례 발생

2022-03-21 05:50:09 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 보고된 이상사례 중 일부 사례에 대한 내용을 공유합니다.

- 체내 세로토닌(5-HT)의 약 95%는 장에 존재하며 위장의 기능 조절에 매우 중요한 역할을 한다. 5-HT3 수용체 길항제인 라모세트론은 결장 팽창에 대한 연동 반사를 감소시키고 배설물의 결장 통과를 늦추며, 직장의 민감도를 감소시킴으로써 설사형 과민성 대장증후군( IBS-D) 증상을 완화시킬 수 있다.

- 라모세트론은 내약성 및 안전성이 좋은 편이나, 투여 후 심한 변비 또는 심각한 변비 합병증(폐색, 장폐색, 천공, 분변매복, 독성 거대결장, 2차성 장허혈 등)이 발생할 수 있으며 발생 시 즉시 투여를 중단한다. 또한 드물지만 (0.1% 미만) 허혈성 대장염 발생 가능성이 있으므로 새로운 복통 발병 또는 악화, 변비, 직장 출혈 이 발생하는 경우 즉시 투여를 중단하도록 한다.

- 과민성 대장증후군(IBS)은 치료가 쉽지 않으므로 적절한 식이 생활을 병행하는 것이 중요합니다. 규칙적인 식사, 충분한 수분 섭취, 다양한 종류의 음식 섭취가 필요하다.

- 고지방 기름진 식품, 유제품, 기름에 튀긴 음식, FODMAP 함유 식품, 글루텐(밀가루), 술, 담배, 카페인 등을 피하고 식이섬유가 많이 포함된 채소, 해조류, 견과류, 현미, 보리 등의 곡류, 딸기, 잘 익은 바나나, 참외, 키위 등의 과일을 섭취하는 것이 좋다.


이상사례 보고 상세 내용
61세 남성 환자가 설사형 과민성 대장증후군 증상을 완화시키기 위하여 라모세트론 염산염 5μg을 2일간 복용 후, 굳고 딱딱한 변에 의한 심한 변비를 경험했다.

이후 환자는 약물 용량을 감량하였으며 변비 증상은 회복됐다.

평가 의견 및 참고 사항
△인과성 평가
→ 지역의약품안전센터에서는 인과성 평가를 '상당히 확실함(probable)'으로 했다.

1. WHO-UMC 평가기준 ‘상당히 확실함(probable)’입니다.
① 약물투여와 이상사례 발생 간에 시간적 연관성이 있고
② 질병이나 다른 약물에 의한 것으로 보이지 않으며
③ 약물 복용을 중단하거나 용량을 감량하였을 때 증상이 호전되는 임상적 변화가 있었고
④ 재투여 시 임상반응에 대한 정보는 없으므로 '상당히 확실함'으로 평가합니다.

2. [상당히 확실함] 라모세트론 복용 후 자주(5% 이상) 변비, 굳은 변이 나타날 수 있다. 특히 이 약물의 항콜린성 작용에 의해 다른 항콜린성 약물의 효과가 증가할 수 있으며 또한 이 약물의 지사작용에 의해 다른 지사제의 효과가 증가할 수 있다.

3. [가능함] 라베프라졸 복용 후 설사, 때때로 변비, 복통, 복부팽만감, 소화불량, 구역, 직장출혈, 혈변, 비정상적 대변, 대장염, 직장염 등이 나타날 수 있다.

△상세 사항
라모세트론은 일본에서 개발된 약물로 주로 우리나라, 일본을 포함한 아시아 지역에서 사용되고 있다. 세로토닌 5-HT3 수용체의 선택적 길항제로서 2.5~10μg은 설사형 과민성 대장증후군(irritable bowel syndrome with diarrhea, 이하 IBS-D), 0.1mg 경구제와
0.3~0.6mg 주사제는 항암제 투여 및 수술 후 구역·구토 방지에 사용된다.

라모세트론으로 IBS-D 치료 시 남성과 여성에서 용량이 다른데, 성인 남성은 일반적으로 5μg을 1일 1회 경구 투여하되, 1일 용량은 2.5~10μg이다. 성인 여성은 일반적으로 2.5μg을 1일 1회 경구 투여하며, 1일 최대용량은 5μg이다.

이때 자주(1개월에 1회 초과) 용량을 변경하지 않도록 하며 3개월 투여 후 효과에 대해 평가한다. 장기 복용은 권하지 않는다.

복용 후 10% 이상에서 변비, 굳은 변이 나타날 수 있으며 중증 변비와 그에 따른 합병증(장폐색, 창자막힘증, 숙변, 중독성 거대결장, 속발성장허혈, 장관천공 등)이 보고된 바 있다. 이 중 사망사례도 있었다. 따라서 이 약의 투여 시작 후 변비, 굳은 변이 나타나는 경우 환자의 증상에 따라 휴약, 투여중지 등 적절한 조치를 취해야 한다.

Lexicomp®에 의하면 복용 후 나타날 수 있는 주요 이상반응은 <표1> 과 같다.


문헌 조사
1. 아시아 인구의 2.9~15.6%가 과민성 대장증후군(이하 IBS)을 앓고 있으며 IBS는 설사형(D), 변비형(C), 복합형(mixed), 비정형(unspecified)의 4가지 유형 으로 분류된다.

특히 설사형(IBS-D)의 경우 세로토닌(5-HT)이 병태생리학에서 중요한 역할을 하는데, IBS-D 환자에서는 결장의(colorectal) 팽창에 대한 대장 운동 반응이 과도하게 나타난다. 이러한 팽창에 의해 유도된 연동 반사는 세로토닌에 의해 매개된다. IBS-D 환자에게서는 5-HT3 수용체를 통한 세로토닌의 비정상적인 신경 전달이 나타난 바 있다.

따라서 IBS-D 환자에게 5-HT3 길항제를 사용할 경우 결장 팽창에 의한 연동 반사가 감소하며 증상이 완화될 수 있다. 5-HT3 길항제는 IBS 증상을 전반적으로 개선시키고 복통과 복부 불편함을 완화시킨다. 그러나 다른 5-HT3 길항제인 알로세트론(alosetron)의 경우 허혈성 대장염이라는 심각한 이상반응을 나타낼 수 있으므로 사용이 제한적이다.

라모세트론은 효능과 선택성이 높으나 그 약리작용에 의해 굳은 변, 변비 등을 유발할 수 있다. 변비 및 굳은 변은 대부분 경증으로 나타나며
일반적으로 특별한 치료 없이 회복된다.

[ShinFukudo, et al. (2013). Effect of Ramosetron on Stool Consistency in Male Patients With Irritable Bowel Syndrome With Diarrhea. Clinical Gastroenterology and Hepatology, Volume 12, Issue 6, June 2014, Pages 953-959.e4]

2. 세로토닌은 약 95%가 장에 존재하며 위장 기능 조절에 있어 매우 중요한 역할을 한다. 5-HT3 수용체 길항제는 배설물의 결장 통과를 늦추고 위와 결장의 반사를 둔하게 하며 직장 민감도를 감소시킴으로써 IBS-D의 증상을 완화시킬 수 있다.

특히 라모세트론은 일본, 한국, 대만 등에서 시판되고 있는 강력하고 선택적인 5-HT3 수용체 길항제로서, 동물 연구에서 부신피질자극호르몬-방출호르몬(corticotrophin-releasing hormone, CRH)에 의해 유도되는 배변을 감소시켰으며 결장의 통각에 대한 억제 효과를 나타낸 바 있다.

IBS의 정확한 발병 기전은 밝혀지지 않았으나 장의 운동성 변화, 내장 과민증, 점막에서의 면역 활성화, 점막 투과성 증가, 장 신경근의 기능장애, 비정상적인 뇌-장의 상호작용, 장내 미생물군의 변화, 심리적 장애 등이 원인으로 여겨진다.

라모세트론은 1996년부터 일본에서 시판됐으며 주로 암 환자의 항구토제로 사용돼 왔으나 동물 연구를 통해 스트레스에 의한 배변 장애 조절 효과가 있으며 결장 통각에 대한 억제 효과가 있다는 사실이 밝혀짐으로써 IBS-D의 새로운 치료제로 사용돼 왔다.

특히 라모세트론은 IBS-D 남성 환자에게서 효능이 더 잘 나타나 과거에는 남성에게만 사용됐으나 남성 용량의 절반을 투여했을 때 여성에게서도 효능이 나타나는 것으로 확인돼 남성과 여성 모두에게 사용된다.

라모세트론 사용 후 용량의존적으로 변비와 굳은 변의 발생률이 증가할 수 있으나 다른 5-HT3 수용체 길항제에 비해 변비 발생률이 낮은 편이다.

[Min, Y. W., & Rhee, P. L. (2015). The clinical potential of ramosetron in the treatment of irritable bowel syndrome with diarrhea (IBS-D). Therapeutic advances in gastroenterology, 8(3), 136-142. https://doi.org/10.1177/1756283X15572580]

3. IBS는 매우 흔한 장 질환으로 복통과 비정상적인 배변 습관을 특징으로 하는데 IBS 환자는 삶의 질이 심각하게 저해될 수 있다.

IBS 치료는 쉽지 않은 편이다. 의학적인 치료를 받은 후 50% 이상의 증상 감소를 경험했다고 보고한 환자는 약 22%에 불과했다.

IBS에 관여하는 세로토닌은 부교감신경절의 5-HT3 수용체에 작용해 평활근을 수축시키고 신경 말단에서 아세틸콜린 방출을 자극해 장의 분비를 증가시킨다. 따라서 5-HT3 수용체 길항제는 점막에서의 내·외인성 구심성 뉴런의 작용을 억제하여 운동성·분비성 반사 활동을 약화시킨다. 동시에 뇌에 신호를 전달하는 외인성 감각 뉴런의 탈분극을 감소시킴으로써 뇌로 가는 신호 전달을 억제해 복부 통증과 불편함을 유발하는 감각적인 신호를 억제할 수 있다.

특히 라모세트론은 다른 5-HT3 수용체 길항제와 달리 허혈성 대장염 유발 가능성이 낮고 상대적으로 변비 발생률도 낮아 안전한 편으로 여겨진다.

[Zheng Y, Yu T, Tang Y, Xiong W, Shen X, Jiang L, et al. (2017) Efficacy and safety of 5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonists in irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE 12(3): e0172846. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0172846]

4. 참고로 IBS 환자의 경우 식이 습관을 적절히 유지하는 것이 중요한데, 규칙적인 식사, 충분한 수분 섭취, 다양한 종류의 음식 섭취를 해야한다.

특히 저FODMAP(fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides, and polyols) 식이를 하는 것이 좋다.

FODMAP이란 발효된 당, 올리고당, 이당류, 단당류, 폴리올(polyol)에 속하는 짧은 체인을 가진 당류를 뜻하는데, 이들은 소장에서 제대로 흡수되지 않고 대장으로 이동해 삽투압에 의해 대장에서 수분을 배출하고 대장 관강을 확장시킨다. 또한 박테리아에 의해 신속하게 발효돼 가스를 생성시키므로 IBS 증상 유발과 직접적으로 연관될 수 있다.

FODMAP 성분 함유 식품으로는 수박, 배, 사과, 우유, 생마늘, 생양파, 양배추, 콩류, 각종 음식 소스, 유제품 등이 있으므로 이들을 다량섭취하지 않도록 한다.

식이섬유는 대장에서 수분 함유량을 증가시켜 장관 내 대변 부피를 증가시키고 대장 운동을 촉진시켜 대장의 통과시간을 단축한다. 따라서 대변의 굳기를 무르게 하는 효과가 있다. 다만 변비형 과민성 대장증후군(IBS-C)에서 식이섬유가 변비 증상을 호전시키는 효과는 제한적이다.

[김정환. (2019). 과민성 장 증후군의 치료 가이드라인. 대한내과학회 추계학술대회.]

5. IBS를 악화시킬 수 있는 음식으로는 고지방 기름진 식품, 유제품, 기름에 튀긴 음식, FODMAP 함유 식품, 글루텐(밀가루), 술, 담배, 카페인 등이 있다.

IBS 환자는 식이섬유가 많이 포함돼 있는 식품(e.g., 배추, 시금치, 파, 오이, 버섯, 미나리, 김, 미역, 다시마, 현미, 보리, 옥수수, 고구마, 팥, 대두, 강낭콩, 호두, 은행, 아몬드, 깨, 딸기, 바나나, 참외, 키위 등), 저 FODMAP 식품, 쌀로 만든 음식, 나물, 두부 등을 섭취하는 것이 좋다.

IBS 환자의 기초 식이 요법은 <표2>와 같다.


[대한소화기기능성질환 운동학회 학술위원회, 과민성 장증후군 연구회.(2017). 의료인을 위한 음식 설명서: 과민성 장증후군과 음식. 서울: 동 학회.]

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