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Triptolide·celastrol 대표적인 활성성분

항염증 작용으로 활막 내 대식세포 침투 억제

2021-01-11 05:50:47 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

<지난호에 이어서>

중의학의 kunxian캡슐은 음양곽, 구기자, 토사자, 뇌공등으로 조성된 처방으로 구기자, 음양곽, 토사자가 아미노산 대사의 조절을 통해 뇌공등의 독성을 완화할 수 있는 것으로 보인다.

음양곽, 구기자, 토사자, 뇌공등의 조합은 ‘섬유모세포양 활막 세포(FLS)의 세포자멸사’를 유도해 류마티스관절염에서의 염증반응을 억제한다. 

활막 세포의 증식은 류마티스 관절염의 발생과 진행에 핵심적인 원인으로 여겨지며 활막세포의 비정상적인 증식과 활성화가 문제가 돼 그 결과로 관절의 염증과 파괴가 지속적으로 발생하게 된다. 

정상적인 활막 섬유모세포는 주로 synovial lining layer에 존재하면서 활액을 분비해 뼈를 보호하고 다양한 활동으로부터 관절을 보호하는 데 도움을 주게 된다. 


하지만 류마티스관절염 환자의 FLS는 anti-apopotic Bcl-2, Mcl-2, FLIP는 과도하게 발현되고 pro-apoptotic TRAIL, PUMA, Bid는 억제돼 세포자멸사(apoptosis)에 저항하면서 마치 종양세포처럼 과 증식한다. 

그 결과 FLS는 판누스를 형성하고 MMP(matrix methalloproteinase, 기질 금속 단백 분해 효소, 19종이 있음)와 cathepsin을 주로 분비하고 이 물질은 관절연골의 기질을 파괴한다. 

MMP에는 Collagenase, Gelatinase, Stromelysin, MT-MMP(Membrane-type MMP)가 있으며 이들은 활막 및 활액 내에 주로 분포하며 IL-1, TNF-α, 대식세포 등의 영향을 받아 더욱 활성화돼 연골을 파괴하게 된다. 

또한, 활막 내 T셀, B셀의 apoptosis도 억제돼 염증반응이 지속되고 뼈와 관절의 손상이 가중된다.  

한편, 노공등의 대표적인 활성성분으로 triptolide, celastrol을 꼽는다.


(1) T셀, B셀에 대한 작용
① 노공등의 Triptolide는 말초에 있는 CD4+ 세포의 수를 감소시키고 Peyer 패치에 있는 CD8+ 세포의 수를 증가시킨다. 

triptolide를 RA 환자의 말초 혈액으로부터 분리된 T 세포에 적용했을 때, IFN-γ, IL-2 및 IL-4를 분비하는 CD4+와 CD8+T 세포의 비율이 감소됐고, CD69 및 CD25를 발현하는 CD4+와 CD8+T 세포의 비율도 감소했다(Minget al., 2014). 

게다가, Tripterygium 활성 화합물은 생체 내 및 시험관내에서 T 세포 apoptosis를 촉진하고 T 세포 증식 및 사이토카인 분비를 억제함으로써 T 세포 수를 감소시키는 것이 입증됐다.(Tao et al., 1991; Cascao et al., 2015b; Wang et al., 2018). 

또한, Triptolide는 COX2의 발현과 PGE2의 분비를 억제해 RA 환자의 활막 섬유아세포(RASFs) 및 CD4 T 세포의 분비를 억제하고 Th17 세포의 분화를 차단한다(in vitro. Peng et al., 2014).

Th17 세포의 수는 말초 혈액, 염증이 생긴 활막 조직 및 RA 환자의 활액에서 증가하는데, Th17 세포는 다양한 염증성 사이토카인 및 케모카인의 분비를 통해 RA를 유발한다. 

TGF-β/SMADs/RORγt 및 IL-6/STAT3 경로는 Th17 세포 분화를 일으키고 IL-17A, IL-17F 및 IL-21의 발현을 유발한다. 

② Celastrol은 IL-6/STAT3 신호를 억제해 Th17 관련 염증성 사이토카인의 분비를 감소시킴으로써 항 관절염 활성을 입증한 바 있다. (Venkatesha et al., 2011). 

더욱이, Celastrol은 대식세포에서 NF-kB 및 caspase-1의 활성화를 억제해 IL-1β 및 TNF-α의 방출을 감소시킴에 따라 관절 내 Th17 세포의 분화를 억제한다. 

또한, 자기반응성 림프구를 탐식하는 Treg(RA로부터 보호하는 역할)의 농도를 늘려서 osteoclast의 분화를 억제하고 뼈 재흡수를 억제하는 효과도 확인됐으며(Xu et al., 2016) 또한 류마티스 관절염에 관여하는 자가항체인 anti-CCP antibodies의 혈중 농도를 감소시키는 효과도 보인 바 있다. 

노공 등으로 구성된 Xinfeng capsule은 B셀의 PTEN은 증가시키고 PDK1 and BAFF/BAFF-R는 감소시킴에 따라 PI3K/AKT/mTORC의 활성을 억제하고 결국 B세포의 증식 및 활성을 억제한다.

(2) 대식세포, 수지상세포에 대한 작용
① 노공등은 M1은 억제하고 M2는 촉진해 항염증작용을 하며 활막내 대식세포의 침투도 억제한다. M1은 JAK-STAT1 신호전달 자극으로 IFNγ, iNOS, IL-6, IL-1β, TNF-α를 증가시키며 TLR4/NF-κB 신호전달도 자극한다. 

노공등은 celastrol 등의 성분이 TLR4, NF-κB, PGE2, caspase-1 등의 활성을 억제해 IL-1β, TNF-α, Th17을 억제하고 LPS의 MD2(myeloid differentiation factor2)에 대한 부착을 억제해 M1활성을 차단한다.  

② triptolide는 대식세포의 NO, iNOS를 억제한다. 

③ 노공등은 DC(수지상세포)를 억제하고 apoptosis 유도해 DC 수의 감소 및 T 세포 활성화를 차단한다. 

또한, triptolide는 DC 관련 케모카인을 억제하고 T 및 B 세포 활성화를 차단한다.<다음호에 계속>

최해륭 약사. 한국한약제제학회 부회장. 소미약국 대표

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