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'AQP4' 새로운 치매 치료 전략 주목

오령산 기전, AQP4 결핍 플라크·Aβ증가와 관련

2021-05-10 05:50:48 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

<지난호에 이어서>
필자가 많이 사랑했던 약이 두 가지 있다. 그 중 한 가지는 오령산이다. 

오령산의 기전은 AQP4와 관련이 있으며, AQP4는 최근 치매에 대한 새로운 치료전략으로 주목받는 수액통로이다.

마우스 AD모델의 astrocyte endfeet에서 AQP4의 현저한 농축과 실질로의 재분배는 endfoot AQP4의 손실이 노화된 뇌에서 ‘glymphatic’ 시스템의 손상으로 인한 아밀로이드 축적의 중요한 원인이 될 수 있다고 보고 있으나 이를 사람에게 적용하기에는 확실하지 않았다.

하지만, 최근 AQP4가 인간 AD 환자의 플라크를 둘러싼 주변 플라크 교세포(peri-plaque glial net) 내에서 마우스 모델과 동일한 정도로 풍부하다는 것을 발견했으며, 이는 플라크 주변 성상 세포의 AQP4 매개 처리과정이 알츠하이머와 관련이 있음을 시사한다.

AQP4 결핍은 플라크와 Aβ의 증가와 관련이 있다. AQP4가 존재할때, 플라크 주변 성상 세포 처리과정에서의 AQP4 재분배는 플라크를 둘러싼 신경교 망의 형성, 미세 아교 세포의 모집 및 Aβ 응집체의 유해한 영향으로부터 인근 뉴런을 부분적으로 보호한다.

AQP4 결핍 AD 마우스는 미세 아교 세포가 플라크 처리에 동원되는 것을 방지해 Microglia Phagocytosis 및 Aβ 분해를 못해 아밀로이드 침착을 증가시키고 더 큰 섬유 플라크를 형성하게 한다.

Glymphatic system, AQP4 및 이들이 알츠하이머 병에 미치는 영향
뇌의 신경 세포는 두 가지 형태의 뇌 특이적 세포 외액, 즉 사이질액(ISF)과 뇌척수액(CSF)에 의해 유지된다. 

ISF는 세포 외 기질과 함께 혈관계와 신경망 사이의 연결 공간인 간질계를 형성한다.

이 액체는 뇌 실질 세포를 둘러싸고 있으며 뇌 수액의 12~20%를 차지한다. 

반면 맥락막 신경총에서 생성되는 CSF는 뇌실을 채우고 뇌수의 10%를 차지한다. 

CSF는 ISF와 지속적으로 소통하면서 뇌를 보호하고, 항상성을 유지하며, 노폐물을 제거한다.

glymphatic system에서 CSF는 맥락막 신경총에서 지주막하 공간으로 흐른다. 

거기에서 뇌 동맥 외부를 따라 간질계로 흘러 ISF와 혼합되어 뇌 실질에 존재하는 용질을 제거한다. 제거되지 않은 노폐물은 신경 퇴행성 질환을 촉진 할 수 있다는 점을 고려할 때, 뇌 노폐물 제거의 메커니즘을 이해하는 것이 중요하다. 

말초 기관은 림프계에 의존하여 ISF로 방출되는 세포 대사에서 노폐물을 제거하는 반면, 중추 신경계(CNS)는 림프관이 완전히 부족한 것으로 여겨졌으나 뇌수막의 기능성 림프관이 비교적 최근에 밝혀졌다. 

이 혈관은 기존 림프 혈관의 림프내피 세포의 모든 분자 마커를 발현하며 지주막하 공간에서 거대 분자와 면역 세포를 경부림프절로 보내어 성공적으로 제거 할 수 있으므로 CSF 배수에 중요한 역할을 한다. 

이 혈관은 실질에 도달하지 않기 때문에 보완 메커니즘이 필요하다.

뇌 혈액-뇌 장벽(BBB)은 사이질액 및 림프 흐름을 저해하므로 glymphatic system으로 알려진 CSF-ISF의 흐름과 같은 다른 배출 경로가 선호된다. 

CSF-ISF 시스템의 붕괴는 뇌 혈관 질환, 루이체, 알츠하이머(AD) 같은 신경 퇴행성 질환과 관련이 있다. 

이 중 알츠하이머병은 치매의 60~70%에 이르며 주로 아밀로이드β(Aβ) 및 타우 단백질 침착을 특징으로 한다.

최해륭 약사. 한국한약제제학회 부회장. 소미약국 대표

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