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길리어드

인체 상황 따라 AQP4 적절히 조절

오령산이 지닌 놀라운 능력

2021-05-24 05:50:46 주혜성 기자 주혜성 기자 hsjoo@kpanews.co.kr

<지난호에 이어서>
건강한 상태의 글림프계에서 CSF는 성상 세포 끝 발에서 고도로 분극화된 AQP4 분자를 가로 질러 흐르고 ISF와 혼합돼 Aβ를 제거한다. 그러나 AD와 같은 병리적 상황에서는 AQP4 분극화가 손실되어 CSF-ISF 흐름이 제한되어 Aβ가 축적된다.

분극화된 AQP4가 부족하면 Aβ 응집이 증가하고 시냅스 단백질이 손실되고 결과적으로인지 장애가 악화되는데 영향을 미친다. 단 AD의 마우스 모델에서 뇌막림프관의 붕괴 역시 수막 Aβ 응집을 촉진하고 해마 Aβ 플라크 부하를 늘려 AD 병리를 악화시킨다.

이 메커니즘은 성상세포의 AQP4와는 독립적인 것으로 보이므로 연구자의 입장에서 Aβ의 응집이 글림프의 AQP4의 이상인지, 뇌막림프관의 이상인지 둘 다의 영향인지 확실하지 않으나 글림프계나 뇌막림프관의 이상이 Aβ축적 및 인지기능 저하를 일으키는 원인이 됨은 확실한 것으로 보인다. 

그리고 AQP4의 손실은 TAU 단백질의 축적의 분명한 원인 중의 하나이다.


오령산과 AQP4
AQP4가 과잉 발현되는 것도 문제가 된다. AQP4는 외상성 뇌손상, 뇌졸중을 겪거나 나이가 들면 과잉 발현되면서 분극화는 줄어든다. 

AQP4를 통해 유입된 물에 의한 성상 세포 끝발의 부종은 세포 독성 부종의 특징이다. PKC는 AQP4 mRNA를 감소시킴으로써 성상 세포 말단-발에서 AQP4 발현을 하향 조절하는 것으로 여겨진다.

AQP4-null 마우스는 AQP4를 통한 물 이동에 의한 세포 독성 부종에 더 잘 반응하지만 혈관 누출로 인해 뇌에 물이 축적되는 혈관성 부종에 따른 합병증에는 취약하다. 저산소증으로 인한 뇌부종에서는 세포 독성 부종이 먼저 발생하고 혈관성 부종이 뒤따른다. 인간의 외상성 뇌 손상에서도 세포 독성 뇌 부종이 우세하다는 사실이 입증됐다. 그러므로 AQP4 감소/억제를 통해 세포독성에 의한 뇌 부종을 감소시킬 수 있다.

AQP4 mRNA는 손상된 영역에서 상승하며 뇌 부종의 중증도와 관련이 있으나 감염된 부위 인접 조직은 AQP4의 하향 조절을 나타냈다. 뇌손상 부위의 흉터 형성은 BBB의 복구를 촉진하고, 신경 세포 사멸을 최소화하며, 염증 세포가 손상 부위로 이동하는 것을 방지하지만 흉터 형성은 또한, 축삭 재생을위한 뇌의 능력을 제한하는데, 이 과정에 AQP4가 적어도 부분적으로 관련된다.

AQP4-null 마우스에서 성상 세포 이동 및 흉터 조직 형성이 지연되었으며, AQP4의 차단은 CNS 손상 후 시냅스 생성 및 축삭 발아를 촉진하는 새로운 방안일 수 있다.


오령산은 AQP4를 조절한다.
허혈성 뇌졸중 후 AQP4는 증가하고, 허혈성 뇌부종이 발생하게 되는데 오령산은 이러한 AQP4를 억제함으로써 부종을 감소시키는 것으로 보인다. 오령산은 허혈성 뇌부종 환자의 AQP4를 다운시키고 뇌부종 또한 완화시키는 것으로 나타났다.

전통의학에서 오령산은 이수제(利水劑)라고 하여 체액을 단순히 이뇨작용으로 배출시키는 것이 아니라 불필요한 체액은 배출시키지만 물길을 필요한 곳으로 돌리는 역할을 한다고 한다.

그렇다면 현재까지의 연구처럼 단지 AQP4의 하향 조절만 있다면, 이것은 이수제의 뜻에 어긋난다. 필자 개인적인 생각이지만 오령산에는 AQP4의 하향 조절 작용외의 조절 작용이 있으리라고 본다. 만성 경막하혈종에 대해서는 오령산을 투여해 혈종이 흡수되는 과정을 보여주면서 지혈제라는 용어를 사용하기도 한다.

AQP4는 세포독성 부종 시에는 뇌부종의 원인이 되지만 혈관독성 부종 시에는 과도한 뇌수의 AQP4 의존적 제거가 일어난다. 그러므로 만약 혈종에 대해서도 오령산이 AQP4의 하향 조절을 통해서 효과를 나타내는 것이라면 그 외의 혈의 흐름을 좋게하는 다른 기전이 작용하리라고 본다. 임상에서는 ‘트라넥삼산+오령산’, ‘계지복령환+오령산’, ‘대황제+오령산’이 혈종 제거에 도움이 된다.

지금까지의 연구를 보면 외상성 뇌손상, 뇌출혈 같은 급성 증상에는 AQP4가 하향조절되는 것이 유효하고 알츠하이머, 치매와 같은 독성단백질 축적 및 글루타메이트와 같은 신경흥분성 물질이 문제가 되는 신경퇴행성질환에는 AQP4가 상향조절되는 것이 유리한 것으로 보인다.

하지만 노화 과정에서 발생하는 AQP4 발현의 과도한 증가 역시 인지 기능의 현저한 손상과 함께 저산소증상을 유발한다. 뇌에는 AQP4의 글림프 시스템 외에 뇌막 림프관 시스템이 있어서 뇌 간질 액과 거대 분자를 배출 할 수 있다.

결론적으로 AQP4는 과잉 발현도 하향도 아닌 인체 상황에 따른 적절한 조절이 필요한데, 오령산은 이 과정에 관여하는 것으로 보이며 AQP4가 급성 증상이나 노화 과정에서 과도하게 발현되는 것을 오령산이 하향 조정한다면 독성 물질의 배출은 뇌막 림프관이 도와줄 수 있을 것으로 보인다.

최해륭 약사. 한국한약제제학회 부회장. 소미약국 대표

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