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글로벌 제약, 지난해 '실패한 임상시험 Top10'은?

안전성·내약성 좋았으나 유효성 확보 실패…코로나 이후 다양한 시도·실패 늘어

2022-05-20 12:00:45 배다현 기자 배다현 기자 dhbae@kpanews.co.kr


신약개발 프로그램의 약 90%가 임상시험 단계에서 임상 효능을 입증하지 못해 실패한다. 실패는 임상시험에서 성공보다 어찌보면 당연한 결과에 가깝다. 

국가신약개발사업단(KDDF)은 최근 Fierce Biotech이 선정한 '2021년 주요 실패 임상시험 Top10'을 소개했다. 이는 한 해 동안 실패한 임상시험 중 해당 분야에 대한 중요한 영향을 끼친 사례들 위주로 선정됐다. 

선정된 임상시험들 역시 대부분 안전성 및 내약성은 좋았으나 위약 또는 기존 치료제 대비 효능의 차이를 보여주지 못했다. 순위에는 코로나19 백신·치료제뿐만 아니라 HIV 백신, 항암제, 신경퇴행성질환 치료제 등의 임상이 포함됐으며 저분자, 항체 그리고 유전자치료제 등에 대한 임상시험도 있었다. 

1. 존슨앤존슨 HIV 백신

존슨앤존슨이 진행한 아데노 바이러스를 사용한 HIV 백신연구는 2600명의 남아프리카 여성을 대상으로 네 차례 접종을 실시한 2b상 연구였다. 백신의 안전성은 밝혀졌으나 위약 대비 HIV발생률을 50% 이상 감소시키는 1차 평가지표가 충족되지 못하면서 연구가 중단됐다. 그러나 아메리카와 유럽에서 남성 및 트랜스젠더와 성관계를 가진 남성을 대상으로 다른 버전의 임상 3상이 진행 중이다. 

연구자들은 수십 년 동안 HIV 백신을 개발하기 위해 노력하고 있으나 아직 성공하지 못했다. HIV는 종류가 매우 다양하고 돌연변이 발생 역시 많은 것으로 악명이 높아 백신과 치료제 개발이 쉽지 않다. 그러나 화이자와 모더나의 mRNA 백신이 새로운 HIV 백신 개발의 기대감을 높이고 있다. 모더나는 국제 에이즈백신 이니셔티브와 협력해 특이 항원을 기반으로 새로우 mRNA 백신으로 일반인 참여자 모집을 시작했다.

2. GSK-머크 Bintrafusp alfa

GSK와 머크는 이중 기능 융합 단백질인 빈트라푸스프알파(Bintrafusp alfa)의 개발 협력 계약을 체결했다. 이 치료제는 한때 MSD 키트루다의 미래 경쟁자로 여겨졌으나 2021년 4기 비소세포폐암 환자 대상 임상과 담도암 1차 치료제 임상이 연달아 실패하며 두 회사의 협업은 종료됐다. 

새로운 파이프라인 구축을 위해 노력했던 GSK는 신약 개발에서 여전히 다른 빅파마에 비해 뒤쳐진다는 평가를 받게 됐다. GSK 파이프라인을 설계해온 R&D 책임자인 Hal Barron이 올해 올해 말 회사를 떠날 것으로 알려져 GSK 파이프라인의 미래는 더욱 알 수 없게 됐다. 

3. 갈라파고스-길리어드 'GLP3970'

양사는 GLPG3970의 류마티스 관절염과 궤양성 대장염을 대상으로 한  2개의 임상시험을 각각 실패했다. 특발성 폐섬유증을 대상으로 하는 ziritaxestat 또한 임상 3상 실패한 후 중단된 상태다. 

갈라파고스는 GLP3970의 임상을 계속하는 대신 전임상 단계의 백업 화합물 두가지를 지원하기로 결정했으며 두 약물은 올해 임상을 시작할 예정이다. 피어스 파마는 갈라파고스가 길리어드와의 파트너십을 유지하기 위해서는 1b상에서 좋은 결과를 낸 TYK2 억제제와 SIK 표적 약물 후보에서 좀 더 인상적인 결과를 나타내야할 것으로 보인다고 밝혔다. 

4. 바이오젠 Gosuranemab

지난해 바이오젠에게 좌절을 안긴 알츠하이머 치료제는 아두헬름(Aduhelm)뿐만이 아니었다. 작년 6월 anti-tauantibody인 고수라네맙(Gosuranemab)의 연구가 임상 2상에서 중단됐다. 해당 물질은 78주차 치매의 임상적 진행도인 1차 평가지표와 인지 기능 장애 및 일상 생활을 반영한 2차 평가지표 모두에서 위약을 이기지 못했다. 

이는 CSF 상에서의 타우 레벨을 충분히 떨어뜨렸음에도 타우-PET 스캔을 사용해 측정한 얽힘에는 영향을 주지 않은 것으로 보여, 효능 부족에 대한 설명이 될 수도 있다고 해석됐다.

5. 노바티스 Ligelizumab

노바티스 또한 지난해 실망스러운 후기 임상 결과들이 많았다. 블록버스터 약물인 졸레어(Xolair)의 후속으로 포지셔닝한 만성특발성두드러기 치료제 리게리주맙(Ligelizumab)뿐만 아니라 폐암을 적응증으로 한 Ilaris, 신장 이식 거부반응을 예방하는 이스칼리맙(Isclimab)의 임상이 모두 실패했다. 

리게리주맙은 졸레어에 대한 바이오시밀러 경쟁이 다가오며 이를 방어하기 위해 개발을 진행했지만, 위약대비 개선된 치료효과를 보였음에도 졸레어 대비 우월성 입증에 실패했다. 2개의 임상 3상의 최종 결과는 연구가 마무리되는 2022년 하반기 이후 공개될 예정이다.

6. 다케다 Pevonedistat

다케다는 단백질 항상성을 교란하고 암세포를 세포자살 및 자가포식으로 유도하는 것을 목표로 NEDD8 활성화 효소 억제제 페보네디스타트(Pevonedistat)를 만들었다. 회사는 2020년 고위험 골수이형성 증후군 환자를 대상으로 한 2상 시험에서 BMS의 아자시티딘(Azcitidine)과 Pevonedistat의 조합이 아자시티딘의 단독사용해 비해 완전 관해율이 2배 증가했다는 데이터를 발표했다. 

그러나 작년 9월 고위험 MSD, 만성 골수병 백혈병 및 급성 골수성 백혈명을 대상으로 한 임상 3상에서 아자시티딘 단일 투여 그룹에 비해 유의미한 개선을 보이지 못하면서 모든 연구를 중단했다. 

7. 사노피 Rilzabrutinib

종종 pipeline-in-product라고 칭할 정도로 잠재적 사용도가 많다고 여겨지는 약물들이 있는데 프린키피아 바이오파마의 BTK 억제제인 릴자브루티닙(Rilzabrutinib)이 그런 경우였다. 사노피는 이 포트폴리오 확보를 위해 2020년 아토피 피부염에서 천식에 이르는 질병 전반에 걸친 연구 활동을 약속하며 회사를 인수했다. 

하지만 릴자브루티닙은 중등도 내지 심각한 단계의 심상성천포창 또는 낙엽성천포창 성인을 대상으로 한 임상 3상에서 위약그룹과 완전관해를 보이는 환자비율의 유의미한 차이를 보이지 못했으며 1차, 2차 평가지표를 충족하지 못했다. 그러나 사노피는 임상을 포기하지 않겠다는 입장이다. 

8. 로슈-이오니스 Tominersen

신경퇴행성 질환인 헌팅턴병 치료제로 개발되는 토미너센(Tominersen)은 2017년 로슈가 3억 6200만 달러에 라이센싱한 약물로 최대 50억 달러의 매출 잠재력을 가졌다고 평가받았다. 그러나 헌틴텅병 후기 단계 환자를 대상으로 한 임상 3상 진행 중 독립적 데이터모니터링위원회(iDMC)의 임상 3상 비맹검 데이터 검토 결과에 따라 중단키로 결정했다.

올해 1월 로슈는 후향적 분석을 통해 질병 부담이 낮은 젊은 성인 환자 그룹에게 잠재적 이득을 제공할 수 있을 것으로 보고 임상 2상 설계 초기 단계를 진행 중이라고 밝혔다. 시험 데이터를 분할해 해석하는 것은 위험하고 한계점이 존재하지만, 헌팅턴병에 대한 치료제가 전혀 없는 현재 상황에서는 의미있는 도전이라는 평을 받고 있다.

9. 바이오헤븐 Verdiperstat

베르디퍼스타트(Verdiperstat)는 바이오헤븐이 2018년 아스트라제네카로부터 라이센싱한 약물이다. 신경세포의 손상을 유발하는 골수세포형과산화효소(MPO)의 활성을 저해해 산화 스트레스 및 염증으로부터 신경세포의 사멸을 억제하는 기전을 갖고 있으며 FDA로부터 희귀의약품 지정을 받았다.

그러나 다계통위축증 환자를 대상으로 한 임상 3상에서 위약 대비 유의미한 개선을 보이지 못하면서 1차 평가 지표를 충족시키는데 실패했고, 바이오헤븐은 MSA를 대상으로 한 임상은 포기했으나 이를 여전히 루게릭병의 치료제로 개발 중으로 2022년 중반에 결과가 나올 것으로 보인다.

10. COVID-19 백신과 치료제

코로나19 대유행은 바이오의약품 R&D가 얼마나 효과적으로 개발될 수 있는지를 보여줌과 동시에 약물개발이 얼마나 높은 실패 확률을 갖고있는지를 보여줬다. 코로나19 바이러스의 영향을 최소화하고 생존가능성을 높이기 위한 다양한 저분자 및 항체 약물과 다양한 기술들이 시도됐으며 그중 많은 프로젝트는 작년에 종료됐다. 

큐어백은 mRNA 기반 CVnCoV로 코로나 백신회사의 대열에 합류하려 했으나 4만명 환자를 대상으로 한 임상 3상에서 48%의 보호 효능이 나와 무산됐다. 그러나 판매허가 신청을 철회하고 중단 후 GSK와 협력해 2세대 mRNA 백신을 개발했다. MSD는 복제 바이러스를 기반으로 한 V590 및 V591에 대한 부진한 초기 임상 데이터를 게시하고, Ridgebak Biotherapeutics와 제휴해 코로나19 치료제인 몰루파라비르(antiviral molnupiravir)로 관심을 전환했다.

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