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"경구 항응고제 개발 성공으로 기대감 고조"

출혈 부작용 여전, 판막 치환술 환자에게 적용 어려워

2014-07-11 12:00:43 박현봉 기자 박현봉 기자 nicebongs@naver.com


와파린

최근 새로운 경구 항응고제 개발 성공으로 기대감이 높아지고 있지만 출혈 부작용이 여전하고 판막 치환술 환자에게 적용이 어렵다는 과제가 있다는 분석이 나왔다.  

순천대학교 약학대학 최경희 교수는 병원약사회지 최신호에 '항응고 치료에서의 약물 요법'에 대해 기고했다. 

최 교수에 따르면 항응고제는 대부분 응고인자와 연관을 가지는 작용기전을 가지고 있으며 이중 plasma cofactors에 의해 매개되어 간접적인 활성이 나타나는 제제와 응고인자에 직접적인 활성을 나타내는 제제로 나눌 수 있다.

체내 항응고반응은 내인성 경로와 외인성 경로로 나누어지며 이는 공통 경로로 합쳐져 최종적으로 피브린(fibrin) 형성으로 종료된다. 이 반응은 연속적으로 진행되기 때문에 clotting cascade라 불리고 이때 응고인자들이 관여해 반응이 완성된다. 

항응고제는 전통적으로 사용되어 온 제제들에 이어 근래에 많은 새로운 제제가 개발되면서, 오랫동안 개발이 진행되지 않았던 경구 항응고제의 개발에도 성공해 이에 대한 기대감도 고조되어 있는 상태다.

그러나 출혈 부작용 등에 대한 문제가 지속적으로 제기되고 있고, 복약순응도의 문제, 과용량 시의 처치 등의 문제가 아직도 해결해야 할 과제로 남아 있어 지속적으로 추가적인 연구가 필요한 제제다. 

또한 항응고제 약물치료가 매우 중요한 적응증 중 하나인 판막질환, 특히 판막 치환술 환자에게 적용이 어려워 이들 환자에 대한 투여가 가능한 치료제에 대한 논의도 필요할 것으로 보인다.


전통적 항응고제-헤파린, 와파린

전통적으로 오랫동안 사용되어 온 항응고제는 주사제제로는 헤파린 제제, 경구제제로는 vitamin Kantagonists(VKAs) 제제인 와파린이 대표적이다. 

헤파린 제제는 mucopolysaccharide 제제로 antithrombin III의 활성을 증강시켜 thrombin 등 응고인자의 비활성화를 유도한다. 미분획 헤파린(UFH)과 저분자량 헤파린(LMWH) 제제가 사용되고 있다. 

UFH는 경구 투여 시 분해가 되므로 반드시 주사로 투여한다. 이때 근육주사는 혈종의 위험이 있으므로 추천하지 않으며, 정맥주사나 피하주사를 추천한다. 

LMWH 제제는 항응고 효과를 가지는 pentasaccharide는 전체의 1/3에만 해당된다는 점을 고려해 화학적, 효소적으로 해중합시킨 제제로 반감기가 UFH에 비해 길고 용량에 따른 항응고 반응이 예측 가능하다. 

와파린은 최근까지 경구제로는 복용할 수 있는 거의 유일한 항응고제로 응고인자들의 활성에 관여하는 vitamin K와 그 epoxide제의 cyclic interconversion을 방해해 vitamin K 의존성 응고인자로 분류되는 factor II, VII, IX, 및 X의 활성을 방해해 이에 따른 응고 과정이 억제되는 특징을 지닌다. 

그러나 항응고단백질인 protein S나 protein C 역시 이러한 기전에 영향을 받으므로 와파린 치료 초기에는 이들 항응고 단백질의 억제작용 역시 발생할 수 있다는 점에서 초기 과응고 상태 발생에 주의해야한다. 


용량 조절을 위한 모니터링 개선

전통적 항응고제는 효과는 뛰어나나, 대부분 용량 조절을 위한 모니터링이 요구돼 이를 개선할 수 있는 제제, 특히 경구제제의 개발에 대한 요구가 활발했다. 

FDA 승인을 얻은 경구제로 dabigatran, rivaroxaban, apixaban 등이 대표적으로 개발돼 투여되고 있다. Dabigatran Etexilate는 국내의 경우 비판막성 심방세동환자에게 발생할 수 있는 뇌졸중과 전신 색전증 예방에 적응증을 가지고 있다. 

Rivaroxaban은 Direct factor Xa inhibitor로 심방세동으로 인한 뇌졸중과 전신 혈전 색전증 예방 및 정맥혈전 색전증의 치료와 예방에 대해 모두 적응증을 가지고 있다. 

Apixaban는 Direct factor Xa inhibitor로 rivaroxaban과 동일계열의 약물이다. 비판막성 심방세동에서의 혈전증 예방이나 수술 후 정맥 혈전색전증 예방에 대해 적응증을 가지고 있으다.

주사제인 Fondaparinux는 합성 pentasaccharide 제제이며 피하투여하는 약물로 투여량에 따른 항응고 효과에 대한 예측이 가능하다. HIT가 발생한 경우 대체제로 투여가 추천되는 대표적인 제제이기도 하다.

Argatroban는 Direct thrombin inhibitor로 thrombin의 활성 부위와 가역적으로 결합해 작용을 나타낸다. 신기능 저하 환자에게 투여가 가능하다는 장점을 가진다.

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