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연세약대, 알츠하이머병 치료 신약 가능성 열어

세계 최초 병인성 아밀로이드베타 응집 원리·구조 밝혀...학술지‘앙게반테 케미’ 게재

2020-05-12 09:52:41 김용욱 기자 김용욱 기자 wooke0101@kpanews.co.kr


(왼쪽부터) 연세약대 김영수 교수, 이진희 연구원, 김혜연 교수, 이세진 박사, 신지수 박사과정


국내 약학대학 연구팀이 알츠하이머병 치료 신약 개발의 가능성을 열었다.

연세대학교는 11일 약학과 김영수 교수팀이 아밀로이드베타 단백질의 응집체 중 역평행성 이합체(anti-parallel dimer) 구조가 알츠하이머병을 일으킨다는 점을 세계 최초로 규명, 이를 선택적으로 표적 및 제거 할 수 있는 약물을 신약재창출 접근법으로 찾아냈다고 밝혔다. 

현재 알츠하이머병 치료 신약은 바이오젠이 임상3상을 진행 중인 아두카누맙을 비롯해 아밀로이드베타와 타우 응집체를 뇌에서 제거하는 다양한 항체 후보물질이 지속적으로 임상시험에 진입했으나, 확실한 치료효과를 보인 물질은 없는 상황이다. 

김영수 교수 연구팀은 아밀로이드베타 응집체가 다형성으로 존재하고 뇌에 아밀로이드베타 플라크가 많이 쌓여도 치매증상이 없는 사람이 있다는 점을 착안해, 알츠하이머병을 유발하는 특정 단백질 구조체가 있을 것이라는 가설을 세웠다. 

연구팀은 아밀로이드베타를 무분별하게 제거할 것이 아니라 이 특정 병인성 단백질 구조체만 선택적으로 제거해야 유의미한 약효를 기대할 수 있을 것으로 예상했다.


아밀로이드베타 이형체 구조. 평행성 이형체(a,c), 역평행성 이형체(b,d). 제공: 연세대학교


연구팀은 아밀로이드베타 응집 현상의 시작점이며 독성이 매우 높은 이형체(dimer)를 평행성(parallel)과 역평행성(anti-parallel) 두 가지 구조로 합성했다.

학습기억시험(Y-maze, passive avoidance)에서 뇌에 역평행성 이형체 아밀로이드베타를 주입받은 생쥐의 인지기능은 떨어지고 평행성 이형체를 주입받은 생쥐는 정상 쥐와 동일한 수준의 인지기능을 보였다.

연구팀은 역평행성 이형체 아밀로이드베타를 선택적으로 인지할 수 있는 치료제를 개발하기 위해 약효평가 플랫폼을 개발하고 신약재창출(Drug Repositioning) 연구를 시도했다. 
또한, 알츠하이머병 형질변환 생쥐에 투약했을 때 2주 만에 아밀로이드 올리고머, 플라크를 효과적으로 제거하고 시냅스 가소성을 회복시킨다는 결과를 보고했다.

김영수 교수는 “2002년부터 시작한 프로젝트로 19년에 걸친 연구의 성과다. 아밀로이드베타 응집체의 구조가 밝혀져 있지 않아 그동안 알츠하이머병의 합성신약개발에 어려움이 많았다”고 말했다.

이어 “이번 연구로 가능성을 봤고 본격적으로 아밀로이드베타 다형체를 연구해 알츠하이머병의 병인구조체를 모두 찾고, 그 결과를 바탕으로 신약을 개발할 예정”이라고 덧붙였다.

김 교수는 “신약재창출 전략은 장점이 많지만 리스크도 있다. 아쉽게도 옥시테트라사이클린과 수니티닙은 특허성의 문제로 약물 개발이 어렵게 됐지만, 다행히 논문에는 공개하지 않은 합성의약품으로 현재 전임상 및 비임상을 진행하고 있다”고 밝혔다.

한편 이번 연구는 한국보건산업진흥원 국가치매극복기술개발사업, 한국연구재단 중점연구소지원사업, 포스코청암재단 포스코사이언스펠로십의 일환으로 추진됐다.

또한 연구 결과는 학술지 ‘앙게반테 케미’에 ‘Discovery of chemicals to either clearindicate amyloid aggregates by targeting memory-impairing anti-parallel Aβ dimers’ 게재됐으며, 연구 성과의 중요성이 인정돼 Hot Paper로 선정됐다.


연구 개발 전략 및 흐름도. 제공: 연세대학교

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