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암·퇴행성 질환 치료 단백질 'PHF20' 치료제 개발 가능성 열려

아주대-서울대 공동 연구

2022-07-27 11:33:01 이지원 기자 이지원 기자 jw_04@kpanews.co.kr

국내 연구진이 암·퇴행성 질환을 치료하고 노화를 억제하는 단백질의 유전자 조절 메커니즘을 밝히면서 치료제 개발의 새로운 가능성이 열렸다고 평가했다.


아주대 김재훈 연구원(왼쪽, 대학원 분자과학기술학과), 아주대 박대찬 교수(오른쪽, 생명과학과·대학원 분자과학기술학과)

아주대학교(총장 최기주)는 생명과학과·대학원 분자과학기술학과 박대찬 교수와 공동 연구진이 포도당 결핍 상황에서 일어나는 오토파지 유전자들의 발현을 조절하는 새로운 후성유전학적 조절 메커니즘을 밝혀냈다고 27일 발표했다.

오토파지(Autophagy, 자가포식)는 세포 내의 필요 없거나 손상된 단백질과 세포 소기관을 스스로 분해하는 과정을 말한다. 이는 세포의 항상성 유지와 외부 스트레스로 인한 세포 손상을 막기 위해 필수적인 과정이다. 이 과정에서 오토파지를 일으키는 데 필요한 오토파지 단백질도 함께 분해된다.

일정한 수준의 오토파지가 유지되기 위해서는 오토파지 유전자가 활성화돼 오토파지 단백질을 만들고, 그 단백질의 양이 세포 내 충분히 유지돼야 한다. 오토파지가 제대로 조절되지 않을 경우, 암과 퇴행성 뇌신경 질환 등을 비롯한 질병이 발생하고 노화가 촉진되기도 한다.

전 세계적으로 오토파지 조절을 통해 이러한 질병을 치료하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있으나 유전정보가 어떻게 오토파지 단백질의 생성으로 이어지는지에 대해서는 아직 정확하게 알려지지 않았다.

이 가운데 공동 연구진은 세포 스트레스 상황에서 'PHF20 단백질'이 오토파지 관련 유전자 발현을 증가시킨다는 점을 새롭게 밝혀냈다.

연구진에 따르면 PHF20 단백질은 다른 전사조절 인자들과 함께 특정 상황에서 유전자 발현을 조절하는 데 중요한 기능을 수행한다. PHF20 단백질 같은 히스톤 변형 인지 인자들은 최근 주목받는 생물학적 현상 중 하나인 후성유전학적 전사조절 과정을 일으키는 핵심 인자로 알려져 있다.

후성유전학적 전사조절이란 DNA 서열과 무관하게 유전자 발현이 조절되는 과정을 의미하며, 발생 과정이 마무리된 성체에서 나타나는 유전자 발현 변화와 관련돼 있다. 이에 암·퇴행성 질환, 노화 같은 질병과 관련해 연구되고 있지만 정확한 메커니즘에 대해서는 아직 완전히 밝혀지지 않은 부분이 많다.


형광 사진을 통해 PHF20 결손 세포에서 오토파지가 감소되어 있음을 확인.


PHF20 단백질이 결손된 실험용 쥐가 오토파지가 일어나지 못하는 돌연변이 실험용 쥐와 유사한 표현형을 나타낸다는 점을 확인했다. 이에 PHF20이 오토파지 유도 과정에 중요한 역할을 수행할 것이라는 가설을 세웠다. 이후 실험을 통해 오토파지를 유도하는 세포 스트레스 중의 하나인 포도당 결핍 신호를 처리했을 때, 정상적인 오토파지의 유도가 일어나지 못한다는 점을 확인했다.

이후 대용량 전사체 데이터와 후성유전학적 정보를 이용해 PHF20 단백질이 조절하는 유전자군을 밝혀냈다. 또한 기계학습(machine learning) 분석을 통해 해당 유전자가 위치한 크로마틴 특성을 규명했다.


PHF20이 오토파지 관련 유전자들의 전사를 촉진시키는 후성유전학적 전사 조절 메커니즘에 대한 설명.


그 결과 PHF20 단백질이 히스톤 메틸화된 인핸서(enhancer) 부위의 활성화를 통해 오토파지 관련 유전자들의 전사를 촉진 시키는 후성유전학적 전사조절 메커니즘을 발굴해냈다고 연구진은 전했다.

오토파지 유전자 발현을 조절하는 PHF20의 후성유전학적 전사조절 메커니즘을 규명해 새로운 치료제 개발 가능성을 연 것이다.

아주대 박대찬 교수는 "이번 연구는 오토파지 유전자 발현이 조절되는 후성유전학적 전사조절 메커니즘을 규명, 오토파지 활성 조절의 근본적 이해를 제공했다는 데 의미가 있다"며 "오토파지 관련 질병 치료제 개발에 새로운 가능성을 제시한 셈"이라고 전했다. 

이어 "최근 주목받는 차세대 DNA 염기서열 분석(sequencing) 기술과 기계학습을 적극적으로 도입해, 방대하고 다양한 종류의 데이터를 통합적으로 해석할 수 있었다"며 "최신 생물 정보학과 전통적 생화학적 실험 방법의 융합 사례를 보여줌으로써, 앞으로 생물학 연구에 더 폭넓게 적용할 수 있을 것으로 기대한다"고 덧붙였다.

한편 이번 연구는 우수신진연구자지원사업, 대학중점연구소지원사업, 리더연구자지원사업 지원으로 수행됐다.

해당 연구는 '인핸서 활성화를 통해 포도당 결핍 유도 오토파지의 후성 유전적 조절에 핵심 기능을 하는 PHF20'(PHF20 Is Crucial for Epigenetic Control of Starvation-Induced Autophagy through Enhancer Activation)라는 논문으로 옥스퍼드대학에서 발간하는 저널 '핵산 연구'(Nucleic Acids Research) 7월 13일자에 온라인으로 게재됐다.

연구에는 아주대 생명과학과·대학원 분자과학기술학과 박대찬 교수와 서울대 생명과학부 백성희 교수가 공동 교신저자로 참여했다. 제1저자로 아주대 대학원 분자과학기술학과 김재훈 연구원과 서울대 생명과학부 박세원·오성룡 연구원이 함께 참여했다.

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