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[대한약사저널] 골다공증 치료제의 A to Z를 이해하다

정리 및 감수=약학정보원 학술정보센터

2020-01-09 06:00:15 감성균 기자 감성균 기자 kam516@kpanews.co.kr

대한약사회 약사공론이 2020년 1월부터 매주 전격 발행하는 학술지 대한약사저널은 1월 주제로 골다공증을 선정했다. 이번 호에서는 골다공증 치료제의 분자적 이해를 주제로 약학정보원 학술정보센터 맹지혜 센터장이 정리 및 감수를 진행했다. 재단법인 약학정보원은 국내 생산의약품 및 수입의약품에 관한 정보를 데이터베이스화하는 국내 유일의 의약품 정보 제공 공익기관으로 2001년에 설립됐다. [편집자주]

Ⅰ. 골다공증 치료제의 분자적 이해 
Ⅱ. 골다공증의 병인과 위험인자
Ⅲ. 골다공증 치료의 최신 지견 (上) - 골흡수 억제제(Antiresorptive agents)
Ⅳ. 골다공증 치료의 최신 지견 (下) - 골형성 촉진제(Anabolic agents)


골다공증은 뼈 조직의 골재형성 과정에서 조골세포에 의한 골형성과 파골세포에 의한 골흡수의 불균형에 의한 뼈의 질적, 양적 손실로 인해 골절에 취약해지는 골격계 질환이다. 따라서 조골세포, 파골세포에 의한 골재형성에 관여하는 다양한 분자들의 활성을 조절함으로써 골대사 불균형으로 발생하는 골다공증의 치료제 개발이 가능하다. 이러한 관점에서 골다공증 치료제는 과도한 파골작용을 억제하는 골흡수 억제제와 조골작용을 촉진하는 골형성 촉진제로 나뉘며, 작용 기전에 따라 약물마다 나름의 특징을 갖는다. 골재형성의 병태생리학적 관점에서 골다공증을 조절하는 약물 타겟에 대한 분자적 이해를 기반으로 각 치료제의 작용기전을 살펴보고자 한다.

골재형성(bone remodeling)
성숙된 골조직에서도 파골세포(osteoclast)의 골흡수(bone resorption)로 기존 골조직을 제거하는 동시에 조골세포(osteoblast)가 새로운 뼈를 생성하는 골형성(bone formation)이 역동적으로 일어나고 있다. 파골세포와 조골세포의 상호작용으로 골흡수와 골형성 과정이 순차적으로 일어나면서 골항상성(bone homeostasis)을 유지하는 현상을 골재형성(bone remodeling)이라 하며, 파골세포와 조골세포 간 활성의 균형에 따라 골량이 결정된다.

골재형성 과정은 3-4주간 파골세포가 골흡수를 진행하고 이후 수개월 동안 조골세포에 의한 골형성이 커플링되어 골흡수와 골형성이 균형 있게 일어난다. 이러한 효율적인 커플링과 골대사 균형이 깨지게 되면, 재형성의 결과로 골 소실이 일어난다. 

골재형성이 진행되는 부위는 골재형성단위(bone remodeling unit, BRU)라고 하며, 휴지기/활성화기(quiescence/activation), 골흡수기(resorption), 전환기(reversal, inversion), 골형성기(formation)의 주기가 반복되어 진행된다(표 1, 그림 1).



골다공증(osteoporosis)
세계보건기구(WHO)에서는 골다공증의 정의를 “골량의 감소와 미세구조의 이상을 특징적으로 갖는 전신의 골격계 질환으로, 뼈가 약해지고 부러지기 쉬운 상태가 되는 질환”이라 하였다. 골재형성 과정(골의 파괴와 조골)의 균형이 깨져, 뼈의 파괴가 상대적으로 빨라지거나 뼈의 생성이 불충분한 경우, 뼈의 밀도와 구조의 연결성이 떨어지고 미세구조의 변화가 일어나면서 뼈가 부러지기 쉽고 골절 위험성이 증가할 수 있다.

따라서 정상적인 생리학적 상태에서는 골대사의 항상성을 유지하기 위해, 조골세포와 파골세포의 기능과 활성이 다양한 분자에 의해 조절되고 있다. 이러한 분자의 조절에 불균형이 발생하면 파골세포 활성의 증가, 조골세포 기능의 감소의 결과로 골다공증이 발생할 수 있다. 따라서 이러한 골재형성의 분자적 조절을 이해함으로써 골다공증을 교정하는 약물 개발이 가능하다.

골재형성의 조절
조골세포(OB)는 중간엽줄기세포(mesenchylmal stem cell, MSC)에서 유래하며, Runx2 (Runt-related trascription factor 2)는 중간엽줄기세포에서 전구조골세포(pre-osteoblasts, Pre-OB)로 분화시키는 핵심 전사인자로, 이후 Sp7, Tcf7의 발현을 통해 조골세포로 분화한다. Rnx2는 BMPs (bone morphogenetic proteins), Wnt와 같은 복합적인 신호에 의해 조절된다. Sclerostin과 dickkopf (DKK-1)은 Wnt 신호전달을 억제하여 Runx2 발현을 감소시킨다.(그림 2).

파골세포(OC)는 조혈모세포(hematopoietic stem cell, HSC)에서 기원하여, M-CSF (monocyte/macrophage colony-stimulating factor) 자극과 RANK (receptor activator of nuclear factor κB)의 리간드(RANKL)에 의한 활성화를 통해 단핵구/대식구 계열로부터 분화된다. 조골세포와 골세포(osteocyte)에서 분비된 RANKL이 파골세포 전구세포(osteoclast precursor cell, Pre-OC) 표면의 RANK 수용체에 결합하게 되고, 이 결합을 통해 파골세포로 분화된다. 

조골세포 계열(osteoblast lineage)인 세포가 생산하는 osteoprotegerin (OPG)은 RANKL에 대한 유인수용체(decoy receptor)로 RANKL이 RANK에 결합하는 것을 억제한다(그림 2). RANK-RANKL-OPG 상호작용은 파골세포를 조절함으로써 골 항상성에서 중요한 역할을 한다.

조골세포 분화를 통해 중간엽줄기세포로부터 유래한 골세포(osteocyte)는 완전히 골질에 결합하며, 조골세포와 파골세포를 조절함으로써 골재형성에 관여한다. 특히 골세포는 Wnt 신호전달을 억제하여 조골작용을 저해하는 sclerostin을 분비한다(그림 2).


골다공증 치료제의 작용기전
이러한 골재형성에 대한 이해를 바탕으로, 골의 형성과 흡수를 조절하는 다양한 분자(RANK, Wnt, Sclerostin 등)와 파골세포, 조골세포의 분화 혹은 기능 조절을 통해 골다공증 치료가 가능할 수 있다. 골다공증 치료제는 1) 골대사에 관여하는 필수 영양소 2) 골흡수 억제제(antiresorption drugs) 3) 골형성 촉진제(anabolic drugs) 및 4) 이들의 복합제로 나뉠 수 있다. 

골다공증 치료에 필수적인 주요 영양분은, 칼슘, 비타민 D, 비타민 K2로 모두 골 대사에 관여하는 영양소이다.

골흡수 억제제는 골재형성 과정에서 기존 뼈의 골흡수를 억제하는 약물로, 칼시토닌(calcitonin), 비스포스포네이트 계열(alendronate, risedronate, ibandronate, pamidronate, zoledronate), 여성호르몬 요법, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM), RANKL에 결합하여 억제하는 항체 약물인 denosumab 등이 있다.

골형성 촉진제는 새로운 골형성을 증가시키며, 부갑상선호르몬(parathyroid hormone, PTH) 제제로는 teriparatide가 있으며, PTH analog peptide인 abaloparatide는 아직 국내 시판되지 않았다. 최근 국내 허가된 단일클론항체 약물로서 sclerostin을 저해하는 항체(romosozumab)는 골형성 촉진 및 골흡수 억제 이중 작용을 한
다. 각 약물별 작용기전, 골대사 영향, 부작용은 <표 2>와 같다.


상기 골다공증 치료제들은 다양한 임상 시험에서 골다공증에 효과적인 것으로 나타났으나, 거의 모든 치료법에는 장기간 투약으로 인한 부작용이 약물마다 존재한다. 현재 골다공증 치료제의 주를 이루는 약물은 골흡수를 억제하는 비스포스포네이트계 약물로 골다공증의 진행을 늦출 수 있으나 이미 진행된 골다공증 치료에는 한계가 있다. 골형성을 촉진하는 teriparatide 등 부갑상선 호르몬 제제는 고가의 비용 및 주사 투여가 단점이며, 2019년 국내 시판 허가된 romosozumab(이베니 티프리필드시린지®)은 미국 골다공증 재단 가이드라인에 따르면 초고 위험군 환자에 1차 요법으로 권고되어 있으나, 국내에서는 급여 등재의 과정이 남아 있는 상태이다.

결론
상기 필수 영양소, 골흡수 억제제, 골형성 촉진제의 다양한 복합제가 골다공증 치료에 사용되며, 골형성 촉진제와 골흡수 억제제의 병합 혹은 순차적 요법을 통해 골절 예방의 효과를 증가시킬 수 있다. 최근에는 추가적으로 골다공증을 위한 신규 타겟의 발굴 뿐 아니라, 줄기세포 치료법, 유전자 치료법 등 다양한 시도들이 관심을 받고 있어 향후 골재형성에 관여하는 요소를 타겟으로 하는 신규 기전의 골다공증 신약을 기대해 볼 수 있을 것이다.

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