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[대한약사저널] 골다공증 치료의 최신 지견을 만나다 下

골형성 촉진제 Anabolic agents

2020-01-28 06:00:20 감성균 기자 감성균 기자 kam516@kpanews.co.kr

대한약사회 약사공론이 2020년 1월부터 매주 전격 발행하는 학술지 대한약사저널은 1월 주제로 골다공증을 선정했다. 이번 호에서는 골다공증 치료제의 분자적 이해를 주제로 약학정보원 학술정보센터 맹지혜 센터장이 정리 및 감수를 진행했다. 재단법인 약학정보원은 국내 생산의약품 및 수입의약품에 관한 정보를 데이터베이스화하는 국내 유일의 의약품 정보 제공 공익기관으로 2001년에 설립됐다. [편집자주]

Ⅰ. 골다공증 치료제의 분자적 이해 
Ⅱ. 골다공증의 병인과 위험인자
Ⅲ. 골다공증 치료의 최신 지견 (上) - 골흡수 억제제(Antiresorptive agents)
Ⅳ. 골다공증 치료의 최신 지견 (下) - 골형성 촉진제(Anabolic agents)


현재 대표적인 골다공증 치료제인 bisphosphonate는 강력한 골흡수 억제 작 용으로 골절을 효과적으로 예방하나, 드물지만 심각한 부작용(턱뼈 괴사, 비전 형 대퇴부 골절)으로 장기간 사용에 한계가 있다. 이러한 제한점과 더불어 고 령화에 따라 노인성 골다공증에 효과적인 골형성 촉진제 개발에 관심이 집중 되고 있는 추세이다. 부갑상선호르몬(PTH) 제제로서 teriparatide가 대표적인 골형성 촉진제로 사용되고 있으며, 이후 효능이 증강된 PTH 관련 펩타이드 (PTHrP) 유사체인 abaloparatide가 개발됐다. 골다공증에 대한 분자적 이해가 깊어짐에 따라 신규 타겟인 sclerostin 억제제로서 항체 신약 romosozumab 이 2019년 국내 허가됐다. 새로운 골형성 촉진제들의 연구 결과, 골흡수 억제 제와 병용 혹은 순차요법 시 더 효과적인 것으로 나타났다. 본 고에서는 최신 항체 신약을 포함한 골형성 촉진제의 특징에 대해 알아보고자 한다.

골다공증 치료에서 가장 중요한 요소인 골절 억제 효과에 대한 근거 에 따르면, PTH 계열 약물인 teriparatide, abaloparatide는 척추 및 비척추 골절을 감소시키는 것으로 나타났다. 골형성 촉진과 골흡수 억 제 작용을 동시에 갖는 단클론 항체 신약인 romosozumab은 척추, 비 척추, 고관절 골절 모두에 효과적인 것으로 입증됐다.


부갑상선호르몬제(Teriparatide, Abaloparatide) 

부갑상선 호르몬(PTH, parathyroid hormone)은 총 84개 아미노 산으로 구성된 펩타이드 호르몬으로, 주로 낮은 칼슘 농도에 반응하여 부갑상선에서 분비돼 혈청 칼슘 및 인 농도를 조절한다. PTH는 조골 세포나 골수 기질 세포에서 RANKL 발현을 증가시켜 간접적으로 파골 세포의 분화와 기능을 촉진해, 골흡수에 의한 칼슘 유리를 증가시킨다. 따라서 부갑상선 기능 항진과 같이 PTH가 지속적으로 높게 유지되는 경우 파골세포 활성을 증가시켜 고칼슘혈증과 골다공증이 발생하는 것이 일반적이다. 

반면 적당량의 PTH를 간헐적으로 투여하는 경우, IGF 등 성장인자의 생성을 증가시켜 조골세포의 골형성을 증가시키는 것으 로 알려졌다. 일반적으로 PTH는 골흡수 억제제 대비 우월한 골량 증가 효과를 나타낸다. 최초의 골형성 촉진제인 Teriparatide (PTH1-34)는 PTH 중 골격 에 대한 생활성을 나타내는 아미노말단 1-34번 펩타이드의 재조합 제제로, 간헐적 투여 시 뼈의 동화 작용을 촉진한다. 

Teriparatide는 현 재 대표적인 골형성 촉진제로 골절 위험도가 높은 골다공증 환자에서 제제에 따라 1일 혹은 1주마다 피하 투여하며, 척추골절, 비척추골절 위험도 및 통증을 감소시키는 것으로 나타났다. Teriparatide는 임상 결과 심각한 척추 골절 환자에서 risedronate 대비 척추골절 및 임상 적 골절 예방 효과가 우월함이 입증됐다. 

고비용 및 주사 투여 문제로 이전 취약 골절 기왕력이 있거나 골절 위험이 매우 높은 고령 여성에서 사용이 권고된다. 동물실험에서 골육종 발생빈도가 높게 나타나 골육 종 위험이 높은 파제트병 환자, 골전이, 골격에 방사선 치료 과거력, 골 종양 과거력, 고칼슘혈증 등의 경우 금기이다. 기립성 저혈압으로 인한 어지러움, 다리 통증, 오심, 구토 등이 이상반응으로 나타날 수 있다. 

또한 고칼슘혈증이 나타날 수 있어 안전성 위험으로 투여 기간은 2년 이내를 권장되며(주1회 투여 제제는 총 72주), 투약 종료 후 급격한 골 량 감소가 일어나므로, 골량 보존을 위해 투약 종류 후 순차적인 골흡수 억제제로 전환이 필요하다. 

Abaloparatide (PTHrP1-34)는 34개의 아미노산으로 구성된 PTH 관련 펩타이드(PTH-related peptide, PTHrP)의 유사체로 teriparatide (PTH1-34)와 일부 서열이 동일하다. 

Abaloparatide 는 PTHrP에 특이적인 수용체에 작용하며, PTH와 달리(PTH1 수용체 R0 형태와 결합) PTH1 수용체 RG 형태와 결합하며, teriparatide 대 비 동화 효과가 더 큰 것으로 알려졌다. 대규모 임상에서 위약군 대비 척추 및 비척추 골절 예방 효과가 입증됐으며, teriparatide 대비 동등 이상의 효과를 나타냈다. 

이상적인 골다공증 치료로서 골형성 증가와 골흡수 억제가 동시에 가능하도록, 골형성 촉진제와 골흡수 억제제의 병합 요법이 시도되고 있다. PTH 제제와 골흡수 억제제(bisphosphonate, denosumab, estrogen-like drugs) 복합 요법의 효과를 평가한 메타 분석 결과, 복 합 요법이 단독 요법 대비 골절 위험을 추가적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 골형성 촉진제와 골흡수 억제제 병합 요법의 효과에 대한 임 상 연구 결과는 다음과 같다(표 2). 


Sclerostin 억제제(Romosozumab 

Wnt 신호전달은 조골세포의 분화와 골형성에 중요한 역할을 한다. Wnt 분자는 조골세포 막표면에 있는 low-density lipoprotein receptor protein 5/6(LRP5/6) 수용체에 결합한 후에, Wnt 신호전 달을 활성화시킴으로써 조골세포 분화를 촉진한다. 

Sclerostin은 주로 골세포(osteocyte)에 의해 생성되는 것으로 알려졌으며 LRP-5/6에 경쟁적으로 결합함으로써 조골세포에서 Wnt 신호전달을 억제해, 조골 세포 분화를 억제한다. 

따라서 sclerostin과 같은 Wnt 신호전달 저해제는 골다공증 치료의 유망한 타깃이 된다. 즉 sclerostin 억제제를 통해 조골세포 활성화를 유도하고 골형성을 촉진할 수 있다. 

Romosozumab은 sclerostin에 결합해 그 작용을 억제하는 인간 화 단일클론항체(mAb)이다(그림 1). 
FDA에서는 골형성 효과에 근 거, 1년간 투약이 권고돼 그 이후 골흡수 억제제인 denosumab, bisphosphonate 투약을 고려할 수 있다. Romosozumab은 골형성을 증가시키는 동시에 일시적으로 골흡수 억제제로도 작용하는 이중 작용 을 하는 것으로 나타났다. 

 Romosozumab의 임상 2상 연구에서 폐경 후 골다공증 여성 환자에 12개월 이상 매월 투약 시 lumbar spine 골밀도 증가가 alendronate 혹은 teriparatide 투약 군 대비 유의하게 높게 나타났다. 국내에서 는 이베니티주프리필드시린지ⓡ가 2019년 5월 골절 위험이 높은 폐경 후 여성 골다공증 및 골절위험이 높은 남성 환자의 골밀도 증가를 위해 월 1회 피하 투여로 승인됐다. 

이 약 투여 동안 심근경색이나 뇌 졸중의 위험이 증가할 수 있으므로 지난 1년 이내에 심근경색이나 뇌 졸중이 있었던 환자에서는 투여 금기이며, 심근경색 또는 뇌졸중 위 험이 높은 환자의 경우 신중 투여해야 한다. 심장의 허혈성 사건 발현율은 romosozumab이 alendronate 대비 더 높은 것으로 나타났으나, 기전에 대해서는 아직 정확하게 밝혀지지 않았다. 

투여 환자에게 서 턱뼈 골괴사와 비전형 대퇴골 대퇴골 골절은 드물게 발생한 것으로 나타났다. Romosozumab 치료 후 다른 기전 골다공증(denosumab, alendronate) 사용 시, 골절 위험도 감소 및 골밀도 개선에 효과적인 것으로 나타났다(그림 2).


결론 

현재 골다공증 치료의 주축이 되고 있는 골흡수 억제제는 점차 골 형성을 촉진하는 신규 치료제(예. 부갑상선호르몬제, Sclerostin inhibitor)에 의해 대체될 것으로 전망되고 있다. 그러나 골형성 치료 제는 현재 주사 치료만 가능하고, 단백질 제제로 치료에 많은 비용이 소요되는 문제점이 존재한다. 따라서 향후 골재형성에 대한 미세 환경 의 분자생물학적 이해가 증가하고 관련 분야 기술 발전에 따라 이러한 unmet needs를 충족 가능한 신규 약물을 기대할 수 있을 것이다. 


References Clin Interv Aging 2012,7,363-72 Curr Opin Rheumatol 2014,26(4),447-452 EFORT Open Rev 2019,4,158-164 Int J Mol Sci 2019,20,2557 Int J Mol Sci 2019,20,2213 J Korean Med Assoc 2019,62(10),542-550 J Intern Med 2019,285,381-394 Joints 2018,6,122-127 Osteoporosis and Sarcopenia 2018,4(1),11-1

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