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[대한약사저널] 나이관련 황반변성의 위험인자와 치료 전략

[이슈트렌드] AMD 최대 위험인자는 연령…흡연·스트레스·비만 등 원인

2020-09-29 05:50:01 감성균 기자 감성균 기자 sgkam@kpanews.co.kr

노령 인구에서 시력 상실을 유발하는 주요 원인인 나이관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD)은 다양한 환경적, 유전적, 대사적 인자들의 상호작용으로 발생하는 것으로 알려져 있다. AMD의 발병을 촉진하는 위험인자로는 연령, 흡연, 유전인자, 식이 등이 있다. 이 중 조절 가능한 위험인자를 피하거나 최소화하는 것은 AMD의 발병이나 진행 위험을 낮추는데 도움이 될 수 있다. 현재 건성 AMD에 대한 특이적인 치료제는 없으며, 습성 AMD에는 항-VEGF 유리체 투여 제제가 사용된다. 현재 AMD 관리에서 중요한 것은 검진을 통해 질병을 조기에 발견하고 초기에서 후기 AMD로 진행을 막는 것이다. 본 고에서는 AMD 관리에 도움이 될 수 있는, 지금까지 알려진 위험요인과 현재 치료법, 더불어 후보 약물 개발 동향에 대해 소개하고자 한다.   [정리= 약학정보원 학술정보센터]

AMD의 위험인자
나이관련 황반변성(age-related macular degeneration, 이하 AMD)은 다요인성 질환으로 발병 기전에 관여하는 다양한 유전적, 환경적 위험인자들이 질병의 위험성을 증가시킬 수 있다. 

AMD에 기여하는 조절 불가능한 위험인자로 연령이 대표적이며, 흡연, 식이습관 등 조절 가능한 환경 인자가 존재한다. 

체계적 문헌고찰 결과에 따르면, 60세 이상 113,780명 대상에서 연령(>60세), 흡연, 백내장 수술력, AMD의 가족력이 강력한 위험인자(strong risk factor)였으며, 높은 체질량지수(BMI), 심혈관 질환 기왕력, 고혈압, 높은 혈장 피브리노겐 수준 등은 중등도 위험인자(moderate risk factor)로 나타났다.

△연령
질병명에서 유추되듯이 연령은 AMD의 가장 대표적인 조절 불가능한 인구학적 위험 인자이다. 

노화는 AMD의 주요한 발병 원인으로, 60세 이전에서는 AMD 발병은 낮은 편이다. 최근 메타분석에서는 55~59세 에서 초기 AMD 발병률은 3.5%인 반면, 85세 이상에서 17.6%까지 증가하였다. 

후기 AMD에 대한 유병률은 각각 0.1%, 9.8%로 높아졌다. 노화는 AMD 발병에 관여하는 망막의 구조적, 기능적 변화에 기여한다.

△유전적 요인 및 가족력
쌍생아 연구를 통해 가족력이 AMD의 확립된 위험인자임이 확인되었으며, 질환의 가족력이 있는 경우 AMD의 위험성이 증가한다. 

감수성 유전자(susceptibility gene)에는 면역 조절 및 보체계 관련 유전자가 대표적인데, 보체인자 H (Complement factor H, CFH)와 세린 펩티다아제(serine peptidase)를 암호화하는 LOC387715/HTRA1가 알려져 있다. 

또한 부르크막의 고결성을 변화시키는 COL8A1의 유전자 변이 등 여러 유전자들이 AMD 발병에 영향을 미치는 것으로 제시됐다. 최근 후천적 환경 요인에 의해 유전자 발현이 조절되는 후생유전학적 조절(epigenetic modulation)도 AMD의 유전적 인자로서 연구되고 있다.

△질환
고혈압, 높은 혈청 콜레스테롤 수준과 같은 심혈관계 위험인자도 AMD와 관련된다. 심혈관 질환 관련 기왕력도 AMD의 위험 인자로 밝혀졌다. AMD 환자는 심근경색 등 다양한 심혈관 질환을 갖는 경우가 많다. 

△흡연
AMD의 위험은 흡연자에서 더 높았으며, 간접 흡연도 부정적인 영향을 끼친다고 알려졌다. 정확한 기전은 아직 불분명하나, 흡연이 AMD를 촉진하는 중요한 산화성 스트레스 인자로 작용한다고 보고 있다. 

또한 흡연은 혈청 항산화제 수준을 감소시키고 산화성 스트레스에 극도로 민감하도록 함으로써 산화성 스트레스를 촉진해 드루젠 생성에 기여한다. 흡연은 맥락막 혈관 손상을 유발하는 죽상경화의 위험성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 

△생활습관
연구에 따르면 AMD 환자는 적색육, 탄수화물, 기름진 음식, 가공식품 보다는 과일, 야채, 생선 기름을 더 많이 섭취하는 것이 도움이 된다고 보고되었다. 혈청 지질 프로파일 중 특히 트리글리세라이드(TG), VLDL 수준이 AMD 위험성 증가와 관련된다고 알려졌다. 


습성 AMD의 치료
습성 AMD는 전체 AMD의 10% 정도에 해당하나, 심각한 시각 상실의 원인으로서 90%를 차지한다. 

맥락막으로부터 망막색소상피와 부르크막 사이 공간에 유출되기 쉬운 혈관이 증식하면서 출혈, 삼출물을 유발하여 망막색소상피를 손상시키고 시력 상실을 유발한다. 습성 AMD에는 항-VEGF 제제를 투여하여 혈관 생성을 저해함으로써 시력 상실 위험을 감소시킨다. 

△항-VEGF 제제
혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)는 혈관신생에서 중요한 사이토카인으로, 습성 AMD 환자의 유리체에서는 VEGF-A 수준이 높게 나타났다. 

VEGF는 저산소 상황에서 망막상피세포로부터 분비되어 혈관 신생을 자극하고 혈관 투과성을 증가시켜, 체액 유출과 출혈을 유발한다. 

이를 억제하는 항-VEGF 요법이 맥락막 신생혈관(CNV)와 관련된 습성 AMD의 치료 전략이다. 

항-VEGF 제제의 주요 타겟은 VEGF-A이며, 그 수용체(VEGFR-1, VEGFR-2)와의 결합을 억제하여 혈관신생과 혈관 투과성 관련 세포내 신호전달을 저해한다. 시판 중인 항-VEGF 제제는 bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, brolucizumab이 있다.  

Bevacizumab은 VEGF-A에 결합하는 인간화 IgG1 단일클론 항체이다. 이 항체는 모든 유형의 VEGF-A에 합하여 VEGF-A와 내피세포의 수용체 간 결합을 억제한다. 원래 항암제로 승인된 약물이나, 유리체강 내 제제로 AMD에 오프라벨(off-label)로 사용되기도 한다. 

Ranibizumab는 VEGF-A를 차단하는 인간화 단클론 항체 절편(Fab)으로 습성 AMD 치료에 유리체강 내로 한 달에 1회 투여한다. 

Aflibercept는 VEGF-A에 결합하는 수용체 미끼(receptor decoy)로 인간 IgG1-Fc 부위를 VEGFR-1과 VEGFR-2의 결합 도메인과 융합한 분자이다. 

Aflibercept는 ranibizumab이나 bevacizumab과 달리 추가적으로 VEGF-B, 태반성장인자(placental growth factor, PIGF)와도 결합한다. 

PIGF에 결합하여 혈관 주위 세포의 밀도를 감소시켜 항-VEGF 제제의 침투를 돕는다. Aflibercept는 습성 AMD 치료에 유리체강 내 투여하며, 첫 3개월 동안 매월 1회 주사하고, 이후 2개월마다 투여한다.  

Brolucizumab은 국내에 가장 최근에 도입된 항-VEGF 제제로, VEGF-A에 결합하는 단쇄 항체 절편이다. 

첫 3회 투여 시 1개월마다 투여하고 이후 3개월마다 유리체강에 투여하며, 기존 제제 대비 투여 간격을 넓힌 약물이다.  


△개발 중인 후보 약물
습성 AMD 치료의 주축인 항-VEGF 제제는 약물에 따라 1~3개월마다 유리체강 내에 주사해야 하는데 투여법과 투여간격 개선에 대한 의학적 미충족 수요가 존재한다. 

따라서 투여편이성을 개선한 약물이나 신규 타겟을 겨냥한 약물 개발이 진행 중이다. 최근 ankyrin repeat proteins (DARP) family 기반의 항-VEGF 유리체 주사 제제인 abicipar pegol는 안내 염증 문제로 FDA 승인 거절되었다. 

Conbercept 및 faricimab은 유리체 투여 항-VEGF 제제이며, 여타 유리체 투여 제제(KSI-301, OPT-302, RGX-314, ICON-1), 데포 제제(GB-102), 약물 저장체(PDS), 국소 점안제(PAN-90806), 경구 제제(AKST4290) 등이 개발 중이다.


건성 AMD의 관리
AMD의 90%에 해당하는 건성 AMD는 드루젠이 축적되거나 망막층이 위축되는 비삼출성으로, 망막색소상피가 소실된 부위에서 시세포 소실도 일어난다. 

건성 AMD의 검증된 치료제나 완전한 예방법은 아직 없지만, 흡연이나 식이와 같은 조절 가능한 환경 위험인자의 변경은 AMD 진행을 막는데 도움이 될 수 있다. 

흡연자의 경우 금연을 권고해야 하며, 빛 노출, 염증, 산화성 스트레스 등에 노출을 피해야 한다. 산화성 스트레스가 AMD 발병 기전의 중심에 있기 때문에, 다양한 항산화 물질이 도움이 될 것으로 보고 있다. 

미국 국립보건원(National Institute of Health, NIH)의 국립안과연구소(National Eye Institute, NEI)에서 시행한 AREDS (Age-Related Eye Disease Study) 연구는 항산화 보충제가 AMD에 보호 작용이 있는지 확인하기 위해 진행되었으며, 일일 용량 비타민C(500 mg), 비타민E(400 IU), β-카로틴(15 mg), 산화아연(80 mg), 산화구리(2 mg) 섭취는 고위험 환자에서 후기 AMD의 발병 위험을 유의하게 감소시켰다. 

두 번째 AREDS 연구(AREDS2)는 고용량 루테인, 지아잔틴, 오메가-3 지방산의 역할과 원래 AREDS formula에서 아연 용량을 낮추고 베타카로틴을 제거한 효과를 평가하기 위해서 진행되었다. 결과적으로 흡연자에서 베타카로틴의 폐암 위험성 문제로, 개정된 formula에서는 루테인/지아잔틴으로 대체되었다. 

현재 건성 AMD에 승인된 치료제가 없기 때문에, 신약 개발을 위한 노력이 진행 중에 있다. 최근 염증 및 보체계와 관련된 유전자 다형성(genetic polymorphism)과 AMD 간 관련성이 제시되어, 이를 표적으로 하는 치료제 개발이 진행 중이다. 

항염 작용이 있는 저용량 doxycycline, 미토콘드리아를 보호하는 MTP-131, 신경보호 효과를 갖는 brimonidine tartrate 등이 개발 중에 있다. 


결론
AMD의 발병에는 다양한 위험인자의 복잡한 상호작용이 관여하는데 유전적 인자로는 보체, 면역 조절 경로에 관련된 인자들이, 환경적 위험 인자로는 흡연, 비만, 영양 섭취 등이 제시되었다. 흡연과 같은 위험인자를 피하고 항산화 활성을 돕는 건강한 식이 요법, 혈청 지질 수치 감소 등이 AMD 관리에 도움이 될 수 있다. 현재 AMD의 확실한 예방법에 대해서는 더 연구가 필요하나, 유전적 감수성이 높은 환자에서는 위험인자를 인지하고 이를 피하는 생활습관의 변경이 중요할 것이다. 질환의 특성 상 진단 시점 이전에 발생하는 발병 기전 연구에 제한점이 있으므로, AMD의 질병 초기에서 진단 가능한 진단법 개발과 잠재적인 신규 타겟 발굴을 위한 노력이 필요할 것이다.

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