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[제약평론] '임자, 해보긴 해봤어?'

[제약평론] 제노스코 고종성 대표

2021-01-25 05:50:57 약사공론 약사공론

약사공론은 국내 제약바이오 분야 최고의 석학 15명을 초빙해 ‘제약전문평론위원’ 제도를 운영하고 있다. 지난 9월 시작된 제약평론은 국내 제약산업의 발전 방향을 주제로 R&D, 마케팅, 특허 등 다양한 분야별로 심도있는 논의와 의견이 제안돼 업계의 큰 반향을 불러일으켰다. 이에 약사공론은  '제약평론 시즌 2' 를 전격 진행한다. 이종욱 우정바이오 회장과 심창구 전 식약청장이 공동 좌장을 맡고 있으며, 강건욱 서울약대 약물학 교수, 강수연 동국제약 제제기술연구소 상무, 강춘원 특허법인 DKP대표, 고성열 미국 NIH 선임연구원, 고종성 제노스코 대표, 김대중 한국다이이찌산쿄 대표, 박일영 충북약대 교수, 배진건 이노큐어테라퓨틱스 수석부사장, 심유란 스마트바이오팜 대표, 안해영 FDA 전 심사국장이자 현 ABC 대표, 유진산 파멥신 대표, 이광현 일동제약 상무, 정세영 경희약대 교수가 위원으로 참여한다. [편집자 주]

"임자, 해보긴 해봤어?"

현대그룹 창업주인 고 정주영 회장이 생전 자주 했던 말이다. 안된다고 말하지 말고 일단 도전해 보라는 의지와 기존의 고정관념을 뛰어 넘어야 함을 강조한 것이다.

신약개발과 같은 혁신과 차별이 필요한 분야에서도 이런 사고가 필요하고 이를 발굴하는 능력이 요구된다. 필자와 많은 인연이 있고 고정관념을 깨지 않았으면 탄생하지 못했을 블록버스터 항암치료제  보르테조밉(상품명 벨케이드, 다발성 골수종 치료제로 2019년 14억달러 매출 기록)과 이브루티닙(임브루비카, 혈액암 치료제 2019년 72억달러 매출 기롤)의 개발 성공 이야기를 공유하고 우리에게 시사하는 바를 생각하고자 한다.

21세기의 시작인 2000년은 인간유전체 해독이라는 큰 변화기는 바이오벤쳐의 격변기였으며 정밀의약의 시대를 여는 시발점이었다. 그 중심에  셀레라 지노믹스, 인사이트 지노믹스 그리고 밀레니엄 파마슈티컬스가 있었다.

이들 회사는 인간유전자의 해독과 기능을 알아내는 플랫폼기술을 비지니스 모델로 주가가 천정 부지로 오르며 굉장한 회사로 성장할 것으로 기대를 모았다. 그러나 2000년 3월 14일 미국대통령 빌 클린턴과 영국 토니 블레어 수상이 유전정보는 자유롭게 써야 한다는 한다는 공동선언을 계기로 유전체 버블이 터졌다. 이들의 주가는 곤두박질치고 유전체전문 회사들의 장래는 암울하게 급변했다.

유전체 전문 회사들은 전략을 바꾸어 장기적으로 지속적인 성장을 위해서는 그동안 쌓은 기술을 활용해 신약개발을 하는 것이 살길이라 인식했다. 그러나 다른 신약개발 벤처회사와는 달리 유전체 전문회사는 신약 후보를 임상으로 개발하는 성공 역사와 경험이 일천했고 발굴한 새로운 유전자에 대한 신약개발에 많은 실패를 거듭했다.

당시 유전체 회사의 대부격인  셀레라와 밀레니엄은 인수합병으로 사라졌고 인사이트는 신약개발회사로 변신해 글로벌 회사로 건재하는 몇 안되는 회사중에 하나가 됐다.

셀레라와 밀레니엄이 사라지는 과정에서 탄생된 2개의 블럭버스터 신약 벨케이드와 임브루비카는 우리에게 좋은 교훈을 줬다. 좋은 첨단기술도 기업경영 유지에 필요한 매출을 이루지 못하면생존하기 어렵다는 것을 한국바이오텍이 반면교사로 삼았으면 한다.

첫번째 예인 벨케이드는 은 하버드 교수들(Alfred Goldberg, Julian Adams, Tom Maniatis등)이 만든 Myogenics라는 회사에서 'MG-341'이라는 물질로 탄생했다.

의약화학자의 고정관념으로는  Boronic Acid가 있어 도저히 신약의 자격이 없는 물질로 보였을 것이다. Boronic acid (붉은색 부분)로 지금까지 약을 만든 예가 없고 거기다 비가역적인 작용기작이라 당시의 신약개발자에게는 부작용이 많을 거라는 거부반응이 많은 구조이기 때문이다.

초기 프로젝트를 주도한 과학자는 생물학자고 Proteosome이라는 표적을 억제시 어떤 생물학적 현상이 일어 날까를 연구해 항암제로 개발을 시작했다고 한다. 그 후 회사의 생존을 위해 임상 파이프라인이 필요한  밀레니엄에 라이센스 아웃돼 다발성 골수종으로 임상 중 일부의 환자에서 암의 모든 증상이 깨끗하게 사라지는 것을 보았고 이를 바탕으로 대대적인 개발이 이뤄져 위기의 밀레니엄을 살리는 효자 블럭버스터 항암제가 되었다. 

물질의 가치를 지속적으로 연구한 생물학자와 임상연구자들의 협동연구가 오케스트라를 이루어서 이룬 쾌거인 항암제다.

이 물질은 필자의 신약개발 인생과도 몇가지 인연이 있고 또 여러 신약개발 교훈을 줬다.  필자가 LG시절 'LB-42908'이라는 Ras억제 항암제를 미국NCI와 개발시 LB-42908 NCI임상책임자가 이 물질을 동시에 개발해 BORTEZOMIB 탄생에 큰 이바지를 했다. 

뿐만 아니라 뿐만 아니라 보스톤에서 신약개발하면서 사귄 절친 David Lucchino (전  Massbio Chairman, 현 Frequency Therapeutics CEO)의 암을 완치해준 치료제로 인연도 있다.

이 사례는 필자가 신약개발에서의 생물학자 역활과 이행성 연구의 중요성을 인식하게 하는 큰 교훈을 줬다. 더불어 의약화학자가 가질 수 있는 고정관념을 깨는 것이 매우 중요하다는 것을 느끼게 한다.

'Boronic acid는 안돼'라고 하는 자세보다  '그래,  아무도 안해봤으니 우리가 처음으로 해보자'라는 용기와 실행과정에서는  끈기와 긍정적인 자세가 필요함을 느끼게 한다. 

두 번째 예인 임브루비카는 2000년대 유전체회사의 대명사인 셀레라에서 발견됐다.  화학구조를 보면 그때까지 한번도 신약개발에 적용되지않는 Acrylamide (붉은색)를 갖고 있어 그당시 의약화학자의 고정관념으론 치료제로 사용돼서는 안되는 구조로 인식됐다. 통상적으로 이 Acrylamide구조는 생체에 있는 물질과 반응해서 문제가 생길 수 있다고 여겨지고 있었기 때문이다.

하지만 생물학자들에게는 과학적으로는 흥미있는 구조다. 단백질 특정부위에 있는 아마노신 잔기인 Cysteine과 공유결합해 병을 일으키는 효소의 활성을 완전히 없애는 역할을 할 수 있기 때문이다. 선택적으로만 작용한다면 억제 작용기작을 이해하는 연구를 하는데 매우 유용한 실험물질 (Tool Compound)인 것이다. 

2000년초 셀레라는 유전체회사의 대장주로 주당 276불이나 되는 황제주였다. 인간유전체 해독을 성공시키는데 가장 큰 역할을 하는 회사였기 때문이었다. 그러나 역설적으로 인간유전체의 해독발표는 셀레라의 생존에 큰 위협이 됐고 유전정보를 회사가치인 매출로 전환하는 것이 어렵다는 사실을 직면하였다.

결국 기술로만 큰 가치를 창출 할 수 없어 생존할 수 없음을 인식하고 회사전략을 신약개발로 바꿔 시작하는 와중 BTK(Bruton’s Tyrosine Kinase)을 연구하다 나온 물질이 지금의 임브루비카였다.

현장 연구자들은 독특한 약리효과로 매우 고무돼 다른 어느 물질보다 회사에 큰 도움이 될 것이라고 했지만 신약개발에 경험이 없는 경영진은 내부에서 개발하지 않고  파마사이클릭스라는 회사에  200만달러의 현금과 백만불의 주식을 받고 헐값에 매각하였다. 파마사이클릭스에 있는B-cell cancer 전문가인 Richard Miller는 B-cell cancer에 큰 성공 가능성을 봤다. 신약경험 유경험자의 선구안이 빛을 발한 결정인 것이다.

파마사이클릭스는 이물질을 'PCI-32765'로 명명하고 다양한 임상을 진했다. 그 결과는 성공했고 이름을 '이브루티닙'으로 명명했다. 일개 실험용 물질이 대스타로 탄생한 것이었다.

세계적 제약기업인 애브비는 이 회사를 21억달러에 인수했으며 5개 혈액암종에 FDA허가를 받아 2019년에만 72억달러라는 매출을 올리는 효자 항암제가 되었다. 실험용 화합물이 좋은 임상개발자를 만나 암환자들을 잘 치료하는 최고의 치료제가 된 것이다.  '개천에서 용난 일'이 신약개발에서도 일어난 셈이다.

셀레라가 이물질을 자체개발해 성공하였으면 어떻게 되었을까 생각해본다. 제노스코는 이 이브루티닙에서 얻은 아이디어를 폐암치료제 개발에 적용해 고도의 분자설계를 도입했고 기존에 해결하지 못한 뇌를 통과하는 매우 선택적인 비가역적 치료제 레이저티닙(국내 상품명 렉라자)을 발명하했다. 이브루티닙이 없었으면 레이저티닙도 없었을 것이다.

현재 미국 FDA허가를 위한 임상3상을 하고 있는 레이터티닙도 언젠가는 블럭버스터 항암제로 환자치료에 많은 공헌하기를 기원한다.

두 항암제 개발의 성공 예는 신약개발하는 연구자에게 여러가지를 시사한다.

첫째, 고정관념을 깨는 사고의 유연성를 갖자.
두번째, 화학자는 생물학자에 지속적인 연구용물질을 제공하자.
세번째, 이행성 연구를 통한 새로운 적응증을 확대하자.
네번째, 기술도 중요하나 더 중요한 것은 새로운 신약을 창출하여야 의미가 있다.

끝으로 창업 20년 이상된 한국 신약벤처중 훌륭한 제품을 내거나 흑자를 내는 회사의 비율이나 갯수는 얼마나 될까 질문해본다. '임자, 해보긴 해봤어?' 라는 말처럼 고정관념을 깨고 하는 실행은 혁신의 시작이다.

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