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'천신만고' 개발된 신약, 어떻게 사업화 되나

한국다이이찌산쿄 김대중 대표

2020-10-15 15:27:02 약사공론 기자 약사공론 기자 sgkam@kpanews.co.kr

필자는 30여년 제약산업에 몸담아 온 이래, 약의 흐름에 있어서 상류(R&D)보다는 중/하류(생산 및 마케팅)에 발을 담그고 있었고, 그 중, 해외에서의 경험은 미국에서의 마케팅, 일본 본사에서 주로 그룹사의 중/장기 계획 수립과 추진 등의 경영기획 업무, 그리고 해외 자회사 관리 업무를 수행하였으며, 귀국 후에는 줄곧 국내 사업의 마케팅 및 세일즈 업무를 수행해 온 관계로, 이들 일천한 경험들이 본 약사공론 ‘제약평론’의 편집방향이라고 할 수 있는 ‘신약개발’과는 좀 동떨어진 느낌이 든다.

하지만, 신약개발의 핵심이라 할 수 있는 사이언스나 테크놀로지 그리고 글로벌 임상개발의 추진 등 의약품흐름의 상류부분을 깊이 이해하지 못하더라도, 한 회사의 글로벌 사업전략을 수립하고 추진함에 있어서 상류에서 흘러오는 자원(신약 후보물질)들에 대한 포트폴리오 운영전략이나 선정된 우선과제들의 글로벌 개발 및 사업전략 등에 관해 글로벌 회사의 중심에 서서 직접 경험하고 들은 성공과 실패담을 공유함으로써 독자들한테 ‘신약개발’을 ‘사업화’로 연결하는 과정에 있어서 조금이라도 도움이 되었으면 하는 바램이다.

△ Edoxaban 개발

Edoxaban은 다이이찌산쿄가 개발한 Fator Xa Inhibitor(경구용 항응고제: NOAC)로 브랜드명은 릭시아나(Lixiana: 미국에서는 Savaysa)다. 

글로벌 매출 약 1조7000억원(2020년 예상) 규모로 한국과 일본에서 NOAC시장 중 시장 점유율 No.1을 기록하고 있으며, 특히 한국에서는 NOAC제제 중 4번째로 허가/상시 된 이후 3년만에 1위에 오른 제품이다. 

하지만, 전세계 의약품 매출의 약 절반을 차지하는 미국에서는 거의 판매가 안 된다고 할 정도의 수준인 약 200억원대에 머물고 있다. 그 이유는 왜 일까?

본 제제는 필자가 다이이찌 본사 경영기획실에서 근무할 당시(1999 ? 2003년), DU-176b라는 화합물개발코드를 단 채, preclinical 단계를 마치고, 임상개발 단계로 막 올라오고 있었다. 

당시 다이이찌는 산쿄와의 통합(2005년) 이전의 상태로, 항균제 오플록사신(상품명: 타리비드)에 이은 레보플록사신(상품명: 크라비트)의 글로벌 성공을 바탕으로 다음 단계로의 글로벌 기업으로써 도약을 위해 ‘Global 10’ 이라는 비전을 수립하고 추진해 오고 있었다. 이 ‘Global 10’ 비전을 구체화 시킬 유력 대형신약 후보군으로 DX-8951f (Exatecan: 항암제로 뒤에 소개할 ADC의 Payload가 됨), DE-310 (DDS기술을 활용한 항암제: 뒤에 소개할 ADC의 Linker로 이어짐), DM-9384(Nefiracetam: 뇌신경전달개선제), 그리고 DU-176b가 있었는데, 이들 네 후보물질의 글로벌 개발에 중점적으로 자원을 투자하고 그룹의 모든 역량을 집중하고 있었다. 

그러나, 앞의 세 후보물질은 독성이 너무 강하거나, POC미달 등의 이유로 개발중지 및 승인신청 취하로 DU-176b만이 남게 되자,  ‘Global 10’ 비전은 물거품이 되고 오히려 레보플록사인 LOE이후 어떻게 생존해 나가야 하는가 하는 절박한 처지에 놓이게 되었다. 

이때, 경영기획실 중심으로 연구/개발기획 부문과 DU-176b의 글로벌 개발에 관해 매우 격렬하고 치열한 논쟁이 시작된다(이런 이유로 edoxaban 개발이 스케줄보다 늦어진 원인이기도 하다.). 

한쪽은 다이이찌 ‘자체개발’을 주장하는 쪽으로, 모든 자원을 DU-176b에 집중하여 소위, all-in 하여 ‘자체개발’을 추진함으로써 빠른 글로벌 회사로써 성장(당시, Eisai사가 Aricept의 글로벌 자체개발 성공으로 글로벌 존재감을 키워가고 있었다.)을 도모하고, 실패하면, 외자사든 국내기업이든 타회사에 통합될 수 밖에 없다는 급진적 의견을 가진 측과 다른 한쪽은 당시 다이이찌의 실력으로는 아무리 많은 자금을 투입하고 외부 인재영입을 통한 자체개발을 추진하여도 계획된 시간 내에 제품의 경쟁력을 최대화 할 수 있는 글로벌 개발은 불가능하므로 글로벌 Big Player에 도출하여 빠른 시장진입과 여기서 얻어지는 재원으로 차기 신약에 집중하여 글로벌 도약을 계획하자는 현실적인 의견이 한동안 대립/충돌했다. 

물론, Phase III를 시작하기까지는 아직 시간이 있는 관계로 결론은 미루어진 채, 모든 가능성을 열어두고 논의를 계속 진행되었으나 한가지 큰 변화로는 ‘글로벌 = 미국에서의 자체개발 및 판매가 가능’이라는 인식하에 2004년 미국에 DMR사(Daiichi Medical Research, Inc)를 설립하여 이를 중심으로 글로벌 탐색임상시험의 기획 및 실시, Global Phase III의 종합조정과 미국에서의 기획 및 실시를 담당하게 했다. 

그러나 1년뒤 산쿄와의 통합을 거치면서 자연스레 DMR은 해체되고 다이이찌산쿄의 글로벌 R&D체제에 흡수/통합되게 된다. 당연 Edoxaban은 다이이찌와 산쿄의 통합으로 인해 글로벌 자체개발이 가능한 연구개발 비용의 critical mass가 확보되고 산쿄의 olmesartan LOE에 이은 순환기계의 후속제품으로써 자리매김되어 ‘자체개발’에 대한 커다란 반대 없이 2008년부터 Global Phase III study (ENGAGE AF-TIMI 48)에 들어가게 된다 (산쿄는 이미 olmesartan등의 글로벌 개발에 대한 경험을 갖고 있어 순환기제품의 글로벌 개발에 자신감을 갖고 있었다.). 

본 3상 연구는 앞서 실시된 경쟁 3제품 (Davigatran, Rivaroxaban, Apixaban)의 글로벌 연구에 비해, 환자 등록수 최대(21,105명), Follow-up기간 최장(2.8년), 및 대조군 Warfarin의 INR에 대한 최고로 tight한 관리(2-3)면에서 많은 주목을 받았으며, 특히, 다이이찌산쿄로써는 olmesartan LOE를 이어갈 차기 blockbuster로써 기대와 함께 모든 개발자원을 본 연구에 집중해 왔다. 

임상결과는 2013년 11월 Dallas에서 개최된 미국심장학회(AHA)에서 발표되었고 참석자들로부터 많은 관심과 기대를 받았다. 그러나, 복병은 허가과정에 생겼다. ‘CrCL이 95 mL/min를 넘는 환자에는 사용사용 말 것’이라는 ‘PRECAUSIONS’이 붙어져 허가(2015년 1월)된 것이다(여기에는 많은 해석의 여지를 담고 있으나, data는 data로 토를 달지 않겠다. 참고로, 미국 이외의 유럽과 일본 및 한국을 포함한 모든 국가에서는 ‘일반적 주의사항’으로 ‘……면밀하게 평가한 후 사용해야 한다.’로 표기/허가되어 있다.). 

미국시장에서 후발주자는 선발 경쟁제품에 비해 임상적 우월성 혹은 경제적 이득과 같은 차별화 포인트를 명확히 제시하지 못하면 의약품 유통에 있어서 ‘Middlemen’이라 불리는 PBM사(Pharmacy Benefit Managers: Express Scripts, CVS Health, OptumRx사 등)의 ‘Formulary’에 수재가 어렵기 때문에 Edoxaban은 QD용법의 편의성에도 불구하고 미국에서 경쟁력을 크게 잃고 처방이 거의 이루어 지지 않게 되었다.  

다이이찌산쿄는 크게 낙담하고 미국사업을 재정비하면서 1년뒤 이를 과감히 떨쳐 버리고 글로벌 전략의 방향성을 완전히 수정하여 새로운 활로를 모색하게 된다. 2016년 3월 ‘2025년 비전’을 발표하게 되는데 기존의 Primary Care를 바탕으로 한 순환기나 내분비 비즈니스의 틀을 벗어 던지고 항암영역과 Specialty Care에 전념하는 ‘Global Pharma Innovator with Competitive Advantage in Oncology’회사로의 전환을 선언한다. - 다음은 항암제 사업전개에 관한 이야기를 하고자 한다.

 1945년 쥐약으로 발매되고 1948년 처음으로 항응고제로써 warfarin이 개발된 이래, 50여년간 warfarin의 위험성과 불편함을 개선할 약제가 없었는데, Factor Xa를 직접적으로 target으로 하는 약제 개발에 있어서 선두(DX-9065a: 1990년대 초반, poor oral bioavailability로 drop)주자였던 다이이찌가 Edoxaban을 통해 4번째 시장에 진입하는 과정에 있어서, 글로벌화 실현을 위해 ‘자체개발’에 대한 맹목적 환상은 없었는지, 오히려, 초기단계에 Global Big Pharma와의 전략적 제휴를 통한 speedy한 개발과 파트너사의 개발 knowhow 및 전략, 그리고 인맥 등의 활용을 통한 단계적 성장이 더 현실적인 해답이 아니었던가를 되돌아 보게 한다(결과론적인 이야기이지만…).

△ 항암제 Enhertu (trastuzumab deruxtecan): ADC (Antibody Drug Conjugate) 

최근 연이어 글로벌 제약업계에 있어서 화제는 Gilead Science사가 Immunomedics사를 약 210억달러(약 24조5000억원)에 인수하여 동사의 ADC치료제를 손에 넣었다는 소식(9월 13일)과 MSD사가 Seattle Genetics사와 동사의 ADC치료제를 공동 개발하는 조건으로 계약금 6억달러(약 7000억원)와 함께 개발 단계별로 기술료 최대 26억달러 (약 3조원)을 지급하기로 했다는 뉴스(9월 14일)이다. 

그간 면역항암제(IO therapy)나 세포치료제 또는 유전자치료제와 같은 최첨단의 기술을 활용한 고형암이나 혈액암치료에 관심도가 높고 IO치료제와의 병용요법에 암치료의 선택지를 넓혀가고 있던 차에, 왜 한 물 갔다고 여겼던 ADC에 다시 열광(‘Game Changer’라고 칭하는 부류도 있다.)하고 이들 Global Big Player들이 관심을 갖고 거액의 투자를 시작했을까? 그 출발점에 Enhertu(DS-8201: trastuzumab deruxtecan)가 있다고 할 수 있다. 

DS-8201은 ADC제제로 Antibody인 trastuzumab (상품명: Herceptin)에 세포독성을 지닌 약물 deruxtecan을 peptide로 구성된 Linker로 연결한 것으로, 다이이찌산쿄가 위에서 언급한 것처럼 2016년 Edoxaban의 미국사업 실패로 미래 사업전략 방향을 ‘항암 및 Specialty Care’ 영역으로 급선회하고 내부의 자원을 재 탐색했을 때 튀어나온 숨겨진 보배이었다. 

더욱이, 본 제제의 Payload는 전술한 바와 같이 20년전 세포독성이 너무 강하여 개발 중지한 DX-8951f, Linker는 똑같이 20년전 POC미달로 개발 중지한 DE-310의 DDS핵심 기술로 이들이 Antibody와 만나 ADC치료제의 새 장을 열게 되었다. ADC제제의 사업적 매력은 Antibody 부분을 target암의 주요발현 receptor에 친화적인 항체로 변경 또는 치환함에 따라 다양한 ADC가 만들어 질 수 있다는 데있다. 

바로 ADC의 핵심기술은 첫째, Linker의 안정성으로 암세포에서의 선택적 약물방출(Linker의 절단), 둘째, 높은 약물항체비율(DAR: DS-8201의 경우 7-8), 셋째, Payload의 항암효과(DS-8201의 경우 짧은 반감기에 bystander 효과까지 보유)를 들 수 있다.

Enhertu는 이러한 특성을 모두 잘 갖추고(smart한 design) 있다. 이러한 특징은 실제 임상에서도 결과로써 잘 나타나고 있는데, ASCO나 ESMO에서 발표된 위암, 대장암, 비소세포폐암에 대한 우수한 치료효과와 2019 SABCS에서 발표된 DESTINY Breast 01의 임상결과(Kadcyla에 실패한 전이성 유방암 환자를 대상으로 진행한 임상으로 2차 치료제로 사용되는 Kadcyla의 EMILIA 임상결과 보다 6차 치료로 임상시험에 사용된 Enhertu가 ORR;객관적반응률 (60.9% 대 43.6%)과 PFS;무진행생존기간 (16.4개월 대 9.6 개월)에서 압도적인 임상적으로 유의미한 결과를 보여 주었다.)를 바탕으로 한 FDA의 신속심사(113일)를 거쳐, ‘이전에 2가지 이상의 항HER2요법을 받은 HER2 양성의 수술이 불가능한 또는 전이성 유방암’의 적응증으로 지난 2019년 12월에 승인(최초의 환자투여로부터 4년 3개월만에)을 취득하게 된다. 

이에 앞서, 2019년 3월 AstraZeneca사는 본제제의 포텐셜을 미리 잘 파악하여 본 제제에 대한 글로벌 공동개발 및 판매에 관한 제휴를 제안, 계약을 맺게 되는데, AstraZeneca사는 제휴에 관한 대가로 일시금 13억5000만 달러(약 1조6천억원)를 지급하고 개발 및 판매 Milestone에 따라 최대 55억5000만 달러(약 6조4천억원), 총액 69억달러(약 8조원)를 지불하기로 합의했다. 

이는 항암사업의 글로벌 개발과 판매에 경험이 없던 다이이찌산쿄로써 동 제제의 개발과 사업화를 가속시킬 수 있다는 점, AstraZeneca사로부터 경험과 knowhow를 배워 다이이찌산쿄 자체 항암사업체제 구축을 가속시킬 수 있다는 점, 그리고 동제제 이후에 이어지는 다른 ADC프로젝트에 자원을 분배하고 확대할 수 있다는 점에서 전략적으로 매우 적절한 선택이었으며, 시장으로부터 매우 긍정적인 평가를 받게 되었다. 

현재로는 폐암/위암/대장암에 이르기까지 계약 전 17개의 임상시험이 계획/진행되었으나 제휴 이후 43개의 시험이 확대 실시되고 있다. 이러한 양사간의 제휴전략은 지난 7월 다이이찌산쿄의 차기 유망 ADC인 DS-1062(항TROP2 ADC)의 전략적 제휴에 까지 이어져 전술한 DS-8201과 동일한 개발 및 사업형태로 AstraZeneca사는 일시금 10억달러(약 1조1500억원)를 지급하고 개발 및 판매 Milestone에 따라 최대 50억달러(약 5조7500억원), 총액 60억달러(약 6조9천억원)를 지불하기로 합의했다. 

동 제휴는 앞에서 언급한 Immunomedics사가 개발한 ADC(Sacituzumab govitecan: 상품명 Trodelvy)가 지난 4월 FDA로부터 triple-negative 유방암(TNBC)의 적응증으로 허가를 받고 다른 암종에 단제 및 병용요법의 임상시험을 실시중인 바, 이와 경쟁하게 되는 DS-1062의 폐암시험의 가속화와 타 암종에의 확대를 위해 AstraZeneca의 경험과 knowhow를 빌리지 않을 수 없게 되었기 때문이다.

현재 다이이찌산쿄의 항암사업은 또 하나의 ADC인 U3-1402(항HER3 ADC로 EGFR 돌연변이 비소세포폐암을 target으로 개발 중)와 함께 ‘3 ADCs’와 AML 치료제 및 Break-through Science를 아우르는 ‘Alpha’ 개발 후보군약에 집중하여 2025년까지 ‘Global Pharma Innovator with Competitive Advantage in Oncology’회사로 성장하는데 총력을 기울이고 있다.

탄탄한 기술 축적이 결국에는 뒤늦게 빛을 보는 드라마를 보는 느낌이다. 20여년 전, 개발 중지했던 과제를 끊임없이 연마하고 개선하여 훌륭한 예술품을 만들어 낸 연구자들의 노력을 보면서, 최근 우리의 바이오벤처 연구 활동과는 대척점에 있는 연구자의 자세를 생각하게 된다. ‘물들어 올 때, 노 젓는다.’고 많은 바이오 벤처가 우후죽순처럼 생겨나 너도 나도 ‘신약개발’에 뛰어들고 있는 현상에 그 중 누군가는 Jackpot을 터뜨리는 행운을 손에 쥐게 되고, 또 그러한 과정들이 반복되고 쌓여서 ‘신약개발’의 토대가 만들어 지는 긍정적인 측면도 있다.

하지만, 한편으로 우리도 연구실 한 구석에서는 환자의 건강회복과 인류의 건강증진에 기여하기 위해 긴 호흡을 갖고 연구 그 자체에 매진하는 많은 연구자들이 있다고 믿고 싶다. 신약개발에 많이 등장하는 단어 중 하나가 ‘serendipity’이다. 그러나, 이 ‘우연성’도 탄탄한 ‘기술’이 바탕이 되지 않으면 찾아오지 않는다.

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