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코로나 백신개발의 기술과 mRNA백신

아이랩 고성열 박사

2020-11-10 05:50:28 이종태 기자 이종태 기자 leejt@kpanews.co.kr

인간에게 감염되어 질병을 일으키는 바이러스는 20여 족(族, family)이며 수 백 종류기 때문에 평소에 대표적인 바이러스 family에 대한 연구를 해 놓는다면, 팬데믹 상황에서 보다 쉽게 대응할 수 있다.

예를 들면, 미국 국립보건원의 백신연구센터 (Vaccine Research Center, VRC)에서 지카바이러스를 개발할 당시, 이 전에 VRC에서 개발했던 같은 flavivirus family에 속하는 West Nile virus에 대한 백신을 벤치마킹해 영장류 실험 등 개발을 시작한 지 불과 92일만에 임상시험을 시작할 수 있었다.

물론 현재 SARS-CoV-2 백신 개발도 같은 코로나 바이러스에 속하는 SARS-CoV와 MERS 백신 개발의 경험에 의해 획기적으로 짧은 시간 안에 백신이 개발되고 있는 중이다.

family에 대한 연구를 해놓는다면 백신 개발을 위해 바이러스 연구를 통해 전체 또는 어느 한 부분을 항원으로 쓸 것인 지를 결정할 수 있고, 백신개발과정에서 이를 평가할 수 있는 시험 방법과 동물 모델도 구축하기 쉬워진다.

또한, 백신 플랫폼에 대한 연구를 통하여 바이러스 백신의 개발에 어떤 백신 플랫폼이 좋은 지에 대한 것을 알 수 있을 것이다. 물론, 여러 백신 플랫폼들이 좋을 수도 있다. 또한, 백신 생산의 공정에 대한 연구도 뒷받침이 필요하다.

이렇듯, 백신 개발이 한 연구 집단에 의해서만 이루어지는 것이 아니다. 각 병원성 virus family중에서 최소한 하나의 바이러스백신에 대하여 임상시험까지는 연구가 되어 있어야 팬데믹 상황에서 백신 개발 시간을 단축할 수 있는 것이다.

미국에서는 이를 효율적으로 달성하기 위해 국립보건원내에  VRC을 설립했다. VRC는 백신디자인에서부터 임상시험까지의 모든 과정을 수행할 수 있는 백신연구개발기관이다. 

주목할만한 점은 VRC 내부에는 GMP공장도 가지고 있어서, 임상1상 또는 2상까지의 임상시험물질을 생산할 수도 있다. 현재 모더나의 SARS-CoV-2 mRNA 백신도 VRC에 의해 디자인된 항원을 자체 mRNA 백신 platform에 적용한 것이다.

백신의 종류와 특징

백신은 크게 바이러스 전체를 이용하는 백신과 바이러스의 항원부분만을 이용하는 서브유닛 백신으로 나눌 수 있다. 

바이러스 전체를 이용하는 백신에는 사백신(inactivated whole virus vaccine)과 생백신(live attenuated virus vaccine)이 있고, 서브유닛 백신에는 viral vector-based 백신, nucleic acid-based 백신 (DNA, RNA vaccine), protein-based 백신 등이 있다. 

Nucleic acid-based 백신은 항원 단백질만을 encoding할 수도 있고, 바이러스의 구조물 부분만을 encoding할 수도 있다. 이 외에 바이러스의 구조를 가지고 있지만 유전물질은 없는 virus-like particle-based vaccine과 RNA replicon-based vaccine 등이 있다. 이 외에도 여러 백신 플랫폼들이 연구중이다.

현재 사용되는 대부분의 바이러스 백신은 사백신(inactivated whole virus vaccine)이고, 생백신(live attenuated virus vaccine)이 일부 이용되고 있다. 이 중에서도 오랜 기간동안 가장 많이 사용되어져 오고 있는 사백신이 현재로서는 가장 안전하게 사용할 수 있는 백신플랫폼이라고 할 수 있다. 

사백신은 병원성 바이러스 자체를 사용하는 것이기 때문에 병원성 바이러스를 키우고 불활성화 하는 데에 서브유닛 백신 플랫폼보다는 오랜 시간이 걸린다. 

때로는 면역원성이 낮은 문제점이 있어서 여러 번 접종받아야 하거나 면역원성을 높이기 위한 adjuvant를 사용하여야 하는 경우도 있을 수는 있다. 

그러나, 일반적으로는 바이러스의 한 부분만을 이용하는 서브유닛 백신과는 달리 사백신은 바이러스에 있는 모든 항원을 가지고 있기 때문에 면역원성이 더 좋고 memory immune response를 더 잘 유도한다고 알려져 있다.

마찬가지로, 생백신은 체내에 주사한 다음에 백신에 사용한 약독화된 균주가 병원성을 다시 얻는 일이 발생할 수 있다.

이 두 백신 플랫폼의 경우에는 생산에도 긴 시간이 소요되기 때문에 현재와 같은 펜데믹 상황에서는 짧은 시간 안에 개발, 임상시험과 생산을 동시에 수행해서 사람들에게 투여하기에는 한계가 있을 수 있다.

바이러스의 구조중에서 항원성을 나타내는 단백질을 이용한 서브유닛 백신은 개발기간이나 생산에 상대적으로 짧은 시간이 소요되기 때문에 사백신이 개발되기 전까지 기간 동안에 사용되는 gap filling용 백신으로 간주되기도 했다.

사백신이 임상에서 이용가능하게 되는 시점에서 gap filling용 백신과의 효능을 비교하여 계속 사용이 가능한 지에 대한 결정을 할 수 있을 것이다. 

즉, 사백신이 서브유닛 백신보다 우월한 효능을 나타내면 당연히 사백신으로 교체하는 것이고, 동등한 효능을 가진다면 하나의 옵션이 더 생기게 되는 것이다. 

모두 알다시피, 인간과 바이러스를 포함한 모든 생명체들은 DNA, RNA와 단백질을 기본으로 하여 이루어져 있다 DNA는 RNA를 만들고, RNA는 단백질을 만드는데 모두 서브유닛 백신의 개발에 이용되어지고 있다. 

mRNA백신의 특징과 연구개발

코로나 바이러스 백신 개발현황을 찾아보면, DNA 백신, RNA 백신, protein 백신이 모두 임상시험단계에 있는 것을 볼 수 있다. 

mRNA 백신은 서브유닛 백신이라고 하여 바이러스 전체를 사용하는 것이 아니라, 바이러스 구성물중에서 항원으로 쓰이는 부분만을 coding하는 mRNA 형태의 백신이다. 

코로나바이러스의 경우, 사람의 세포에 들어가기 위한 인간 ACE2와 결합하는 spike protein을 encoding하는 mRNA를 백신으로 만든 것이다. 

이를 근육주사하게 되면 근육세포가 이 spike protein을 생산하여 분비하면 면역세포들이 이를 인지하여 면역반응을 일으켜 항체를 생산하고 T cell 면역반응을 유도하는 것이다.

많은 사람들은 mRNA백신이 코로나 팬데믹 상황에서 갑자기 튀어나온 백신 플랫폼으로 생각할 수 있는데, mRNA백신에 대한 연구결과는 1990년에 처음 발표됐다. 

이로 볼 때, 이미 1980년대에 mRNA백신 에 대한 연구가 시작되었다고 할 수 있다. 다만, mRNA의 낮은 안정성, 체내전달의 어려움, 체내에서 이종의 RNA를 인지하여 제거하는 메커니즘때문에 임상에서 이용되지 못 했다. 

1990년대 중반부터 mRNA백신을 최적화하고 제제연구를 통하여 이러한 한계를 극복하기 시작한 연구결과들이 발표되기 시작하였고 현재는 cell free system에서 mRNA를 생산할 수 있는 수준까지 온 것이다. 

최근 방송에 자주 오르내리는 Moderna사도 COVID-19 팬데믹이 발생하기 훨씬 전부터mRNA 백신의 개발로 유명한 기업이고, 필자도 Moderna의 mRNA백신은 2016년 지카바이러스 백신을 연구할 당시에 직접 접했던 백신이다. 필자는 그 외에도 GSK사의 self-amplifying mRNA (SAM) 백신에 대하여 공동연구를 수행하기도 했다.

그러면, 왜 mRNA 백신이냐하는 문제이다. 일단, protein 백신의 경우에는 단백질 자체만으로는 면역원성이 낮아서 adjuvant를 병용투여하여야 하는 경우가 많고, 상대적으로 생산에 많은 비용과 시간이 걸린다는 단점들이 있다. 

DNA 백신은 장점으로는 상대적으로 적은 생산비용과 짧은 생산기간이 있지만, DNA 자체만으로는 면역원성이 낮은 단점이 있다. 

물론 현재의 DNA 백신은 이러한 단점을 극복하는 약물전달방법을 개발하여 사용하고 있다. 그러나, mRNA백신의 경우에는 DNA백신의 장점인 상대적으로 적은 생산비용과 짧은 생산기간외에도 낮은 안정성과 체내 전달의 단점을 극복하여 체내에서 바로 항원단백질을 합성해서 면역반응을 일으킬 수 있는 면역원성도 좋은 장점이 있다. 

즉, DNA백신은 체내에 투여되면 세포질 안으로 들어가고 또 핵속으로 들어가고 나서야 RNA가 되는 과정을 거친 다음에 이 RNA가 다시 세포질로 이동하여 항원단백질을 만들지만, RNA백신은 근육주사로 투여된 후 근육세포질내에서 바로 항원 단백질을 만들기 때문에 효율면에서 훨씬 낫다고 할 수 있다. 

또한, 항체반응를 주로 유도하는 protein백신과는 달리 mRNA백신은 항체반응과 T cell 반응을 모두 유도할 수 있다는 장점도 있다. 모든 서브유닛 백신이 그러하듯이 무엇보다도 사백신이나 생백신과는 달리 감염성의 위험이 전혀 없다는 것이 큰 장점이다.

하지만, 명심해야 하는 점은 이 모든 백신 플랫폼이 SARS-CoV-2에 대하여 다 좋은 면역원성을 나타낼 수도 있고, 다 안 좋은 면역원성을 나타낼 수도 있고, 또는 일부의 백신 플랫폼만 좋을 수도 있다. 백신의 효능은 바이러스마다 다 다르게 나타날 수 있다. 

어느 백신 플랫폼이 항상 좋다고 말하기는 어렵다. 아무도 가보지 않은 길을 끝까지 가보지 않고서는 알 수 없기 때문이다. 다행스럽게도 현재까지는 백신개발성공에 긍정적인 면이 더 많이 보이는 것 같다.

다만, 작금의 팬데믹 상황이 앞으로 또 오지 말라는 보장이 없기 때문에, 이를 대비하여 인체에 감염되어 질병을 일으키는 병원성 바이러스에 대한 연구, 백신 플랫폼에 대한 연구, 백신 생산에 대한 연구, 임상 시험 등을 끊임없이 하여 그 어떠한 바이러스에 대해서도 세계 누구보다도 가장 먼저 백신을 개발할 수 있는 기술력과 경험을 가져야 한다. 

백신은 보험과 같은 것이라고 생각하면 된다. 이런 이유로 질병관리청 국립보건연구원 공공백신개발지원센터의 국가 백신 R&D 중추로서의 역할에 큰 기대를 모으는 바다.

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