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치매 '퍼스트 펭귄' 생존 위한 동지가 필요하다

파멥신 유진산 대표

2021-06-28 05:50:31 약사공론 기자 약사공론 기자 wjlee@kpanews.co.kr

요즘 친부모와 시부모, 또는 장인과 장모 네 분 중 한 분은 암이라는 통계는 익숙한데, 동시에 치매라는 통계는 그리 익숙치 않다.

암 보다는 적은 비율일 것이라 보지먼 주위를 보면 의외로 암 진단 못지않게 치매 진단을 보고 듣는 것도 사실이다.

암과 치매가 동시에 오진 않는다는 사실 같은 이 말은 사실이 아니다. 현장에는 암환자가 치매진단을 받기도 하고, 치매 환자가 암 진단을 받는 경우도 종종 있다고 한다.

자주 듣는 '암으로 죽을까 아님 치매로 죽을까' 라는 질문은 적절치 않아 보인다. 또 우리가 둘 중 하나를 선택할 위치도 아닌 것 같다. 현재 우리가 살고 있는 고령화 시대에선 암과 치매는 복불복이 아닌가 싶다. 

다 아는 얘기지만 지구상의 모든 생명체는 생로병사의 굴레에 그 어느 누구도 예외가 없다. 그럼에도 불구하고, 망각하며 매일을 사는 게 또한 우리다.

세상에 나오자마자 노화는 시작된다. 노인성 질환이라는 말보다, 노화 자체가 질환이라는 말에 요즘은 더 공감한다.

FDA 자문위원이 거의 만장일치로 승인을 반대했음에도 불구하고 거의 20년 만에 아밀로이드 베타 플라크를 잡는 항체, 아두카누맙이 우여곡절 끝에 FDA로부터 지난 6월 7일 신속 승인을 받았다. 

이후 바이오헬스케어 커뮤니티에서는 이번 승인이 효능, 부작용, 비용, 위험한 전례를 남기는 무책임한 일이다 등등의 주제로 활발하게 논의와 논쟁이 이어지고 있다.

솔직히 필자는 FDA가 거절할 것으로 확신을 했던 터라 FDA의 뉴스를 접하고 짧은 순간 여러 편의 소설을 머릿속에 쓰기도 하다가 평정심을 되찾으려고 노력을 해오고 있다. 

현재 시민단체들까지 나서서, FDA 승인을 주도했던 위원들을 해고하라는 성명을 내고 있지만 FDA가 내린 결정을 번복 할 순 없을 것으로 본다.

어찌되었든 FDA의 공식입장은 신속승인이다. 

아두카누맙 덕분에 그동안 불투명한 치매치료제 인허가 평가기준이 마련된 긍정적인 면도 있다고 조심스럽게 생각해본다.

이를 바탕으로 앞으로 더 많은 후보치료제들이 첫 승인된 아두카누맙을 비교기준으로 삼아 임상 지표는 더 좋고 부작용은 덜 하다는 비교 임상결과를 내 놓을 수 있을 것이고 경쟁적으로 더 많은 임상을 할 것으로 예상하는 바다.

그런 생태계가 활발하게 가속화돼야 아두카누맙보다 더 좋고, 더 안전하고 더 저렴한 치료제가 향후 계속해서 시장에 나올 것으로 본다.

일단 퍼스트 펭귄인 아두카누맙의 뒤를 따라 세컨드 펭귄으로 유력한 일라이 릴리의 도나네맙(Donanemab)이 이미 혁신치료제지정(Breakthrough Therapy Designation)에 이어 신속심사대상(Fast Track Designation)을 준비 중이며 향후 아두카누맙에 의해 나름 마련된 인허가기준에 의해 평가가 진행될 것으로 보인다. 

에자이와 바이오젠이 공동 개발 중인 또 다른 항체치료제 후보 물질인 레카네맙(Lecanemab)도 혁신치료제지정을 받았다. 로슈 역시 간테네루맙(Gantenerumab) 을 개발 중이고 이 외에도 국내외 여러 기업들이 예전에 불나방들처럼 PD1/PDL1 항체 치료제 개발에 뛰어 들거나 바이오시밀러시장에 뛰어드는 현상을 야기시킬 것으로 예측해본다.

이는 치매를 앓고 있는 환자와 가족, 의사, 의료보험, 나아가 납세자, 사회와 국가에게 커다란 경제적 혜택으로 돌아갈 것이다.

물론 개발자 입장에선 그 경쟁은 더욱 심해지고 그 경쟁구도 가운데서 경쟁력을 보이지 못하면 많은 비용과 시간, 기회비용을 날리는 기회가 될 수도 있다.

실사용데이터(Real World Data)가 장기적으로 축적돼야 하겠지만 아두카누맙을 개발한 바이오젠도 동의하는 현재까지의 임상 결과의 아쉬움은 어떻게든 해결해야 할 숙제다.

퍼스트 펭귄 까진 좋았지만 바닷물에 뛰어들어 물고기를 사냥해서 입에 무는 순간 물개의 밥이 될 수도 있기 때문이다. 

이 같은 위기 속에 이를 개선하는 연구 개발도 바이오젠 내/외부에서 적극적으로 진행 될 것으로 예상할 수 있다. 연구개발 수장으로 있는 알 샌드록이 잘 판단해야 할 문제다.

알츠하이머병 환자들 모두가 아밀로이드 베타 플라크를 뇌 안에 칩착 시키는 것도 아니다. 타우(TAU)플라크 칩착의 알츠하이머 환자들 수가 더 많다고 한다. 

다만 FDA의 아두카누맙 신속승인을 받았던 바이오젠의 항 TAU 항체 고수라네맙 (Gosuranemab) 탱고(TANGO) 임상 2상의 결과가 효과가 없음으로 나오면서 개발을 중단됐다.

이 결정은 그동안 아밀로이드 베타 플라그 항체 보단 타우를 타겟하는 항체가 더 우수할 것이라 믿고, 타우 항체를 개발해오던 여러 경쟁사들을 불안의 도가니로 떨어트렸다.

과학이 발전하면서 알츠하이머 병 종류는 계속 늘고 있다고도 한다. 예를 들어 알츠하이머병 환자 30명이 한방에 모여 있다면, 좀 과장해서 각각 서로 다른 30종의 알츠하이머병이 그 방에 존재 할 수도 있을 정도로 다양하다고 한다. 

암이 그렇듯이 알츠하이머병 역시 좀 더 안으로 들어가 보면 이질성과 다양성이 존재하나보다. 인기를 끌었던 영화 '스틸 앨리스'(Still Alice)에서는 대학 교수, 아내, 세 아이의 엄마인 중년의 앨리스의 희귀성치매가 있었고 '아무르'(Amour)에선 둘 다 음악을 하는 안느가 조발성 치매환자로 나온다.

'어웨이 프롬 허'(AwayHer)에서 치매 환자로 나온 피오나, '내 머릿속의 지우개'에선 27살 수진이 걸린 치매, '내일의 기억' 에서 나오는 중년 직장인 사에키 마사유키가 걸린 치매, 등등, 치매를 주제로 다룬 영화는 우리들 눈물샘을 자극했고 경각심을 일으켰다.

앞으로도 늘어나는  치매종류만큼 더 다양한 새로운 치매 관련 영화들이 나올 것이다. 

아쉬운 점이나 당연한 점은 아두카누맙이 잡아서 용해시킨다는, 그 아밀로이드 베타 플라크 뇌 안 침착이 아밀로이드 PET 검사에서 양성으로 보여도 알츠하이머병이 많이 진행된 중증의 경우 대부분 뇌 조직이 정상인 뇌 조직 보다 현저히 수축/소실된 상태라는 것이다.

이런 중증환자들은 기억과 학습, 판단, 인지능력을 조절하는 부위가 돌이킬 수 없을 정도로 파괴된 상태로 설사 아두카누맙을 투여해서 아밀로이드 베타 플라크를 일부 감소시킨들 기대하는 임상적 혜택을 얻기는 어려운 상황이다.

이 분야 비전문가로 확신은 없지만 단지 병의 진행 속도를 아주 쪼금 줄일 수 있지 않을까 조심스럽게 생각해 본다. 그게 임상적 의미가 있을지는 또 다른 문제이지만.

아래는 구글 이미지에서 따온 건강한 사람의 뇌(왼쪽) 와 진행된 알츠하이머 환자 뇌(오른쪽)를 비교해놓은 사진이다. 

장기간 수많은 환자들 척수에서 얻은 생체검사를 통해 아밀로이드 베타 양을 분석해서 정상수치와 비정상적으로 높은 수치를 얻어 연구한 내용이 논문에 나왔는데 정상 수치보다 높은 사람들은 평균 25년 후에 대부분 치매병변이 예외 없이 나온다는 어마 무시한 메시지라 본다.

이번 아두카누맙 두 임상에 참여한 아밀로이드 베타 플라크침착 양성 환자들 중에 아두카누맙을 투여받고 아밀로이드 베타 플라크 침착이 일부 감소한 환자들이 있는 반면 아두카누맙-아밀로이드 베타 플라크가 뇌 안에서 줄지 않는 환자들이 있다. 무엇이 이런 차이를 환자별로 만드는 것일까 궁금해 하지 않을 수 없다.

매년 약값을 우리돈 6400만 원 정도를 지불하고 아밀로이드 베타 플라크 감소가 없다면 황당할 것이다. 

뇌 안의 노폐물/폐기물 배수 시스템이 제대로 기능을 하는 환자들은 아두카누맙-아밀로이드 베타플라그가 뇌 밖으로 나름 빠져나오는 반면 뇌 안의 노페물/폐기물 배수 시스템이 제대로 작동을 하지 않는 환자들은 아두카누맙-아밀로이드 베타 플라그가 뇌 안에 그대로 남아 있을 수밖에 없다고 한다.

그러면 우리 뇌의 노폐물/폐기물 배수 시스템은 어떤 기관인 것인가?

뇌 안에서 생성된 노폐물/폐기물은 림프관으로 흘러가고 그 중, 세포 독성물질은 림프절에서 여과를 해 이후 혈관을 통해 내 보낸다고 한다.

단순하게 생각할 때, 그동안 일상의 삶을 유지해온 몸 안의 림프계와 혈관계의 노화로 인해, 두 관 내부가 축적된 노폐물로 좁아져 있고 또는 얇아져서 쉽게 누수가 생기거나, 이 밖의 여러 이유로 제대로 기능을 하지 못하는 상황에선 아두카누맙이 아밀로이드 베타 플라그에 붙는다고 해도 그 배수가 잘 안돼 결국 아두카누맙+아밀로이드 베타 플라그 결합체가 뇌 안에 남을 수 있다고 본다. 

서울의 6-70년대 지어진 노화된 아파트 하수도 배관과 최근에 지어진 젊은 아파트 하수도 배관 안의 상태를 비교 상상하면, 쉽게 이해가 가지 않을까 싶다.

그럼 아두카누맙이 퍼스트 펭귄으로 물개의 밥이 되지 않고 사냥한 물고기를 뱃속에 두둑이 채워서 가족에게 살아 돌아오려면 무엇이 필요할까? 

고수답지 않게 고수라네맙같이 혼자 외롭게 무리한 탱고를 추다 쓰러져 버리기 전에 필요했던 것이 무엇이었을까?

알츠하이머 이외에 파킨슨병, 다발성 경화증 같은 대표적인 퇴행성 뇌질환 환자는 뇌 안의 혈관계와 림프계 들은 많이 망가져 있는 공통점이 있다.

필자는 노화된 뇌 안의 혈관계와 림프계가 정상화돼야 한다고 생각한다. 

최근 들어 앤지오포이에틴-타이투 신호전달체계 (Angiopoietin-TIE2 pathway)는 혈관계와 림프계 운영의 컨트롤 타워 역할을 하고 있다는 연구 결과들이 지속적으로 축적되고 있다. 

가슴 아픈 일은 노화가 진행됨에 따라 혈관계와 림프계를 관리 감독해야 하는 타이투(TIE2) 단백질이 감소한다는 것이다.

2-30대 안구내 혈관과 6-80대 안구내 혈관들을 모아 TIE2 양을 염색해서 보여준 비교 연구 자료를 보면 TIE2 단백질이 안구내 혈관에서, 노화진행에 따라 감소하는 것을 볼 수 있다.


이런 배경 하에 에어피오 테라퓨틱스는 VE-PTP를 활성화 시켜, 간접적으로 TIE2 를 활성화시키는 저분자 화합물, 라주프로타핍(Razuprotafib)을 개발 중에 있다.

현재 녹내장, 코로나-19 감염으로 인한 급성호흡곤란증후군(ARDS), 당뇨성 망막질환 환자들을 대상으로 임상 2상중에 있다.

아이러니한 것은 VE-PTP를 타겟팅하는 저분자화합물을 가지고 설립돼 개발 중인 회사가 VE-PTP를 타겟팅하는 항체, ARP-1536가 TIE2를 간접적으로 활성화한다는 것이다. 또 ARP-1536 에 anti-VEGF 항체를 결합해서, 이중항체 역시 제작해서, TIE2 는 활성화하되 VEGF 활성은 막으면서, 안구질환과 항암제에 출사표를 던진 상황이다. 

유니티 바이오테크놀로지가 비임상단계에서 개발 중인 'UBX2050'은 타이튜(TIE2) 에 직접 붙어서 TIE2를 활성화 시키는 항체다. 아직은 비임상 단계이고 당뇨성 망막질환 적응증으로 계획 중이다. 

아스클레픽스는 'AXT-107'이라는 TIE2를 활성화 시키는 펩타이드를 가지고 비임상 단계에서 당뇨성 망막질환, 노인성 황반변성, 망막분지혈관폐쇄 적응증으로 개발 중이다.

바소뮨 테라퓨틱스 역시 Vasculotide 라는 펩타이드가 TIE2를 활성화 시키는 연구 결과물에 따라 급성호흡곤란증후군, 급성신장손상, 출혈성 쇼크, 심폐바이패스, 중증뎅기열, 급성폐손상, 당뇨성족부궤양, 당뇨성 망막질환, 에볼라, 등등의 다양한 적응증으로 연구 결과를 수집 중에 있다.

큐바이오메드는 TIE2 활성 저분자화합물 'MAN-01'를 녹내장을 적응증으로, 비임상 단계에서 탐색 중에 있다.

오래 전 콤프 앤지오포이에틴 원 (COMP-ANG1)을 제작 및 발표한 연구논문들로 세상을 떠들썩하게 했었던  KAIST 연구실에서 이후 제작된 ABTAA 항체도 TIE2 를 활성화하고 그 연구결과물은 여러 논문에서 발표됐다.

그 연구에 참여했던 연구원이 ABTAA를 가지고 보스톤에 가서, 인제니아 테나퓨틱스를 창업했다.

COMP-ANG1 과 ABTAA를 탄생시킨 KAIST 교수님이 요즘은 TIE2 활성화 항체를 연구 중이시라고 해서, 아두카누맙의 여러 임상적 한계가 나왔으니, 이젠 알츠하이머를 비롯한 퇴행성 뇌질환 환자 삶의 개선을 위해 TIE2 활성화 항체가 나서야 할 것 같다고 말씀 드리고 필자가 생각하는 여러 와일드 아이디어를 가지고 긴 대화를 나눴다.

그 배경엔 필자가 몸담고 있는 파멥신도 TIE2 활성화 항체 컬렉션을 가지고 있고, 그 중, 두 개를 현재 개발 중에 있기 때문이다. 그 동안 자체적으로 개발한 PMC-403, TIE2  완전인간항체가 기능을 제대로 못하는 질환성 혈관을 정상기능의 건강한 혈관으로 바꾸고, 질환성 혈관의 누수를 차단하는데도 탁월한 효과가 있음을 여러 연구를 통해 반복적으로 했다.

지난 대한종양내과학회 (KSMO2020) 에서 포스터 우수상을 받고, 이번 안질환학회(ARVO2021) 에서도 발표 이후 뜨거운 반응을 얻었으며 이후, 바이오 디지털2021 (BioDigital 2021)이 마쳤음에도 계속해서 다양한 파트너링 논의가 진행 중에 있다.

아마도 파멥신과 KAIST 이외에도 TIE2 활성화 파이프라인을 가지고 있는 위 회사들 대표들은 아듀카누맙의 승인을 보고 필자와 유사한 생각으로, 알츠하이머, 파킨슨 등의 퇴행성 뇌질환 적응증을 추가할 것으로 기대해본다.

여전히 남아 있는 미충족 수요를 충족시키기 위해 파멥신은 'PMC-403'이 뇌종양 동물 모델의 뇌종양중앙부위 및 종양주위의 림프계와 혈관계를 정상화 시키는 기능을 관찰했고 CNV 동물모델에서도 레이저로 파괴한 안구 뒤편에 위치한 황반혈관의 혈액 누수를 차단, 정상화 시키는 기능 역시 반복적으로 설치류와 영장류 동물 모델을 통해 확인했다.

이런 배경 아래 알츠하이머 질환 동물모델을 가지고 장기간 연구를 해옴으로 경험과 노하우가 축적된 바이오젠은 알츠하이머 질환 동물모델 뇌 안의 망가진 림프계와 혈관계의 정상화를 TIE2 활성화 물질과 병용해서, 아두카누맙-아밀로이드 베타 결합체를 이 폐기물 배수 시스템을 활성화 시켜 뇌 밖으로 효과적으로 하수 처리 할 수 있는지를 검증하자고 제안하고자 한다. 

물론 필자의 생각이 틀릴 수도 있다.

하지만 이 뚫어뻥 같은 TIE2 활성화 항체, 저분자화합물, 펩타이드 등의 물질들이 퍼스트 펭귄의 동지로 아두카누맙도 살리고 쓰러진 고수를 일으켜 세워 다시 탱고를 추며 환자에게도 도움이 될지, 해보기 전까진 그 누가 알까?

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